Синдром Маршалла (PFAPA-синдром) - це захворювання переважно дитячого віку, що включає періодичну лихоманку, афтозний стоматит, фарингіт, шийну лімфаденопатію. Симптомами є регулярно повторювані епізоди підвищення температури вище 39-С, болі в горлі, виразкові ураження слизової рота, збільшення шийних лімфовузлів. Діагноз встановлюється на підставі клініки, аналізів крові, посівів відокремлюваного із зіва, виключення інших можливих причин рецидивуючої лихоманки. Лікування обмежене глюкокортикоїдами або жарознижувальними препаратами, оскільки антибіотики і противірусні засоби неефективні. У рідкісних випадках проводиться тонзилектомія.
Загальна інформація
У 1987 році американським педіатром Г.Маршаллом і співавторами описана раніше невідома періодична лихоманка, яка спочатку була названа синдромом Маршалла. У сучасних джерелах використовується назва PFAPA-синдром як абревіатура симптомів, що включають періодичну лихоманку (periodic fever), афтозний стоматит (aphthous stomatitis), фарингіт (pharingitis), шийний лімфаденіт (cervical aden Поширеність і захворюваність точно невідомі. Дебют патології відзначається у віці від 1 до 5 років і, як правило, до підліткового періоду симптоматика дозволяється. Останнім часом з'явилися дані про можливість розвитку PFAPA-синдрому у дорослих. Серед хворих переважають чоловіки (55-70%).
Синдром Маршала
Причини синдрому Маршалла
Етіологія залишається невідомою. Сьогодні PFAPA-синдром розглядається як полігенне або мультифакторіальне захворювання, при якому модифікуючу роль відіграють генетичні, середні фактори, можливі особливості реагування організму на інфекцію. У 7-10% пацієнтів виявляються мутації гена MEFV, який бере участь в утворенні білка піріна гранулоцитами, моноцитами, дендритними клітинами, фібробластами шкіри, черевики і синовіальної оболонки. Його передбачувана функція полягає в зниженні запальної відповіді шляхом інгібування активації і хемотаксису нейтрофілів. Виявляються мутації TNFRSF1A, МВК, гена, що кодує білок NLRP3.
Цитокіновий профіль при даній патології дозволяє відзначити підвищення сироваткових рівнів інтерлейкіна-1º( ІЛ-1º), TNF^, IL-6, ІЛ12р70, в тому числі в період між атаками, що вказує на постійно поточне субклінічне запалення. Певний інфекційний агент не виділений, деякі дослідження вказують на можливу участь вірусів Епштейна-Барр, простого герпесу 1, 2 типів і цитомегаловірусу, а також рідкісних бактеріальних агентів: Mycobacterium chelonae (мікобактерії хелону), Plasmodium (плазмодії), Borrelia (борелії), Brucella (бруцелли). У частини досліджуваних хворих виявляється дефіцит вітаміну D.
Патогенез
Точний патогенез не встановлено. Сучасні дослідники відносять PFAPA-синдром до системних аутовоспалювальних захворювань. Їх відмінністю від аутоімунних є генетично обумовлені особливості протікання запальної реакції і реагування імунітету, а не механізми синтезу антитіл і активації Т-лімфоцитів при контакті з антигеном. Наявність мутації гена MEFV веде до синтезу дефектного піріна, який в нормі послаблює і інгібує надмірну сприйнятливість організму, а в зміненому вигляді призводить до дефіциту інгібітора хемотаксичного фактора С5а, що порушує функцію контролю процесу запалення.
Ген NLRP3 кодує білок кріопірин, при його мутації моноцити під впливом різноманітних тригерів починають синтезувати величезну кількість IL-1β. В нормі імунна система здатна захистити себе від надлишку даного цитокіну. При PFAPA-синдромі ця регуляція порушена, внаслідок чого розвивається клінічна картина, так як інтерлейкін-1 відповідальний не тільки за гіпертермію, але і за пошкодження, ремоделювання тканин, підвищений рівень маркерів системного запалення.
Симптоми синдрому Маршалла
Клінічна картина являє собою гарячкові епізоди, які повторюються кожні 2-12 тижнів (середній цикл 28 днів). Температура частіше підвищується раптово, лихоманка досягає високих цифр (від 40 до 41 ° C). Іноді за добу перед підвищенням температури з'являється загальна слабкість, астенія, зниження апетиту. Потім приєднується афтозний стоматит, при якому з'являються дрібні (до 5 мм) виразкові ураження слизової порожнини рота - афти. Фарингіт характеризується болем у горлі, гіперемією слизової горлянки. У типових випадках розвивається шийний лімфаденіт - лімфовузли в області шиї збільшуються, стають болючими при пальпації.
У 43-48% спостережень симптоми виникають всі разом, найчастіше зустрічається стоматит (55%). Вкрай рідко пацієнтів турбує головний біль, нудота, блювота, здуття живота. На 4-5 добу температура тіла нормалізується, запальні явища дозволяються. Інтервали між атаками становлять від 2 до 7 тижнів. З часом міжприступні проміжки можуть подовжуватися. Особливістю протікання лихоманки є те, що при температурі 40 ° C загальне самопочуття дітей залишається відносно задовільним. Між епізодами відновлюється апетит, набирається втрачена маса тіла. Зростання, загальний психоемоційний розвиток не страждає. Перебіг захворювання доброякісний, атаки зазвичай припиняються до підліткового віку. Опис дебютів синдрому Маршалла в дорослому віці робить його актуальним не тільки для педіатрії.
Ускладнення
Ускладнень синдрому Маршалла описано не було. Довгострокових досліджень у пацієнтів не проводилося. Однак на тлі афтозного стоматиту, фарингіту можливе приєднання вторинної інфекції, що може призвести до розвитку тонзиліту, заглоточного абсцесу, отиту, гнійного медіастиніту. Тривалий запальний процес підвищує ризик виникнення амілоїдозу. Крім того, рецидивуючі епізоди лихоманки надають виснажливу дію, змушують дитину пропускати шкільні заняття, можуть призвести до неуспішності.
Діагностика
Для постановки діагнозу PFAPA-синдрому використовують діагностичні критерії, запропоновані Маршаллом (1987 р.): регулярно повторювані лихоманки з раннього віку (початок 2-5 років); присутність однієї з таких клінічних ознак: афтозний стоматит, шийний лімфаденіт, фарингіт; повністю безсимптомний інтервал між епізодами лихоманки; нормальний фізичний і нервово-психічний розвиток дитини; відсутність циклічної нейтропенії. На даний момент немає специфічних аналізів для встановлення синдрому Маршалла. Діагностичний пошук включає:
- Консультацію педіатра, ревматолога. Проводиться детальний збір анамнезу пацієнта: історія перебігу вагітності та пологів у матері, спадковість, особливості харчування, зростання, розвитку дитини, перенесені захворювання, інформація про вакцинацію, наявність або відсутність контакту з інфекційними хворими. Оглядаються слизові оболонки щік, горлянки, мигдалин; проводиться аускультація серця, легенів, вимірювання АД, пульсу; пальпація живота, лімфовузлів.
- Клініко-біохімічні аналізи. У період лихоманки загальний аналіз крові виявляє лейкоцитоз з підвищенням нейтрофілів, прискорення СОЕ. У періоди між приступами всі запальні параметри нормалізуються. Також під час атак підвищується рівень С-реактивного білка, печінкові ферменти не змінені. Аналіз крові на 25-OH може виявляти дефіцит вітаміну D3- холекальциферолу. IgG, IgA, IgM, IgD, прокальцитонін, антинуклеарні антитіла, ревматоїдний фактор навіть при підвищенні температури тіла залишаються нормальними.
- Додаткові дослідження. Посів відокремлюваного з верхніх дихальних шляхів на мікрофлору і чутливість до антибіотиків, посів сечі, крові на стерильність (на висоті лихоманки), рентгенографія органів грудної клітини, придаткових пазух носа виконуються для виключення інфекційної природи лихоманки. При синдромі Маршалла патологічних змін при даних дослідженнях не виявляється.
Диференційний діагноз синдрому Маршалла проводять з такими нозологіями: поворотний тонзиліт, інфекційні захворювання, ювенільний ідіопатичний артрит, циклічна нейтропенія, сімейна середземноморська лихоманка (FMF), синдром гіперглобулінемії D, хвороба Бехчета.
Лікування синдрому Маршалла
Методи лікування все ще є предметом суперечок. Антибіотикотерапія, застосування противірусних, антигістамінних препаратів не мають ефективності; НПВС володіють тільки короткочасним жарознижувальним ефектом. На сьогоднішній день для терапії PFAPA-синдрому успішно використовуються:
- Кортикостероїди. Одна або дві дози переднизолону (1-2 мг/кг), бетаметазону (0,1-0,2 мг/кг) можуть різко припинити приступи лихоманки протягом декількох годин. Інші супутні симптоми потребують більше часу для вирішення. Стероїди застосовуються тільки під час нападів, зазначені дозування не викликають токсичних ефектів. Глюкокортикоїдна терапія здатна скоротити інтервал між нападами, але не запобігає рецидивам.
- Колхіцин. Може бути ефективним для запобігання частих епізодів лихоманки, протягом гарячкового періоду він не впливає. Побічним ефектом є шлунково-кишкові розлади (у 20% випадків). Було проведено кілька досліджень даного препарату, причому більшість з них - в Ізраїлі, де велика частка пацієнтів несуть патогенні варіанти MEFV.
- Циметидін. У дослідженнях на невеликих групах приблизно чверть пацієнтів (24-27%) мали повний дозвіл епізодів лихоманки при його прийомі, а ще 24-32% повідомили про часткову ефективність зі зменшенням частоти або тяжкості нападів.
- Анакінра. В даний час в якості експериментальної терапії розглядаються рекомбінантні антагоністи рецептора інтерлейкіна-1º( анакінра), проводяться дослідження даної групи препаратів. Усі пацієнти продемонстрували клінічне поліпшення, зниження рівня цитокінів у крові.
- Тонзіллектомія. Є радикальним методом, який призводить до повного виліковування. Операція повинна виконуватися тільки в разі непереносимості або неефективності стандартної лікарської терапії у зв'язку з певними ризиками інвазивного втручання (кровотеча, ускладнення анестезії).
Прогноз і профілактика
Всі прояви синдрому Маршалла зазвичай самостійно дозволяються до підліткового віку. Фатальні наслідки і серйозні ускладнення в літературі не описані. Незважаючи на сприятливий прогноз, при появі схожих скарг необхідно звернутися до дитячих фахівців (педіатра, отоларинголога, стоматолога) для обстеження, встановлення діагнозу та підбору адекватної терапії. Специфічних методів профілактики не існує. Пацієнтам, які страждають на цей синдром, рекомендовано застосовувати вітамін D3 в дозі 400 МЕ в зимовий час.
