Прогерія - рідкісне генетичне захворювання, що характеризується передчасним старінням організму, відповідними змінами внутрішніх органів. Виявляється гіперпігментацією, витонченням і втратою еластичності шкіри, посіданням і випаданням волосся, збільшенням розмірів черепа, зменшенням його лицьової частини, екзофтальмом, розвитком атеросклерозу судин, інфаркту і фіброзу міокарда, остеопорозу, цукрового діабету, формуванням злокарозу Діагностика заснована на зборі клінічних даних, лабораторному дослідженні ДНК. Лікування спрямоване на усунення симптомів захворювання: профілактику та терапію атеросклерозу, інфаркту міокарда, діабету, остеопорозу, раку.
Загальна інформація
Термін «прогерія» в перекладі з давньогрецької мови означає «передчасне старіння». Дитяча форма прогерії називається синдромом Хатчінсона-Гілфорда згідно з прізвищами дослідників, які вперше незалежно один від одного описали дану патологію: британський лікар Дж. Хатчінсон - у 1889 році, його співвітчизник Х. Гілфорд - у 1897 році. Доросла форма носить назву «синдром Вернера», оскільки в 1904 році німецький лікар О. Вернер першим офіційно спостерігав симптоми старіння у підлітків 14-19 років. Обидва варіанти хвороби є вкрай рідкісними. Поширеність дитячої прогерії становить 1 випадок на 7-8 млн. осіб, з моменту початку досліджень патології виявлено близько 150 хворих дітей. Доросла прогерія зустрічається частіше, середні епідеміологічні показники - 1 хворий на 100 тис. населення.
Прогерія
Причини прогерії
В основі захворювання лежить генетична мутація. Причиною дитячого типу прогерії є дефект гена LMNA, який кодує особливий білок ламін A, що вибудовує оболонку ядра клітини. Як правило, мутація відбувається спорадично - під час дозрівання статевих клітин у батьків або при зачатті. Однак дослідники виявили кілька випадків патології у рідних братів і сестер, частина з яких входила в сім'ї з близькоспорідненими шлюбами. Це свідчить про можливість успадкування мутації за аутосомно-рецесивним типом (батьки є носіями дефектного гена, але не хворіють і здатні до дітонародження).
Прогерія дорослих - спадкове захворювання. Воно розвивається при наявності дефекту в гені RECQL2, який відповідальний за виробництво білка WRN, що підтримує стабільність геному, цілісність і структуру ДНК. Передача мутації відбувається аутосомно-рецесивним способом, хвороба проявляється у людей, які отримали два дефектних гена в одній алелі (від матері і від батька).
Патогенез
При дитячому варіанті прогерії генетичний дефект призводить до порушення синтезу структурно правильного білка ламіну А, що утворює внутрішній каркас ядерної оболонки. В результаті мутації налагоджується виробництво укороченого білка-попередника преламіна А, а будова дозрілого кінцевого білка відрізняється від нормального. Молекули білка вбудовуються в ядерну мембрану, змінюють її форму і підвищують крихкість. Ядро не може зберігати свою цілісність, клітина гине завчасно.
При хворобі Вернера виникає недостатність WRN-білка, визначається генетично детермінована нестабільність хромосом. Їхня структура дуже часто змінюється спонтанно або під впливом деяких факторів. У результаті погіршується здатність клітин до поділу, проліферативний потенціал стає в 3-5 разів менше, ніж повинен бути в нормі. У 10 разів збільшується частота спонтанних мутацій, аномально вкорачуються теломери - кінцеві ділянки хромосом, що захищають гени від пошкоджень.
Симптоми прогерії
Прогерія Хатчінсона дебютує після періоду нормального розвитку у віці від 6 місяців до 2 років. Змінюється зовнішність дітей: уповільнюється зростання, збільшуються розміри черепа, але лицьова частина залишається маленькою, нижня щелепа - недорозвиненою. Формується дзьобоподібний тонкий ніс і екзофтальм (випинання очей). Тотально випадає волосся - на голові і тілі, ресниці і брови. При алопеції руйнуються волосяні фолікули, тому подальше зростання волосся стає неможливим. На волосистій частині голови вибухають вени. Дерма і підшкірна клітковина піддаються атрофічним змінам: шкіра витончується, вичерпується, покривається зморшками. Розвивається ліподистрофія - помітне зниження кількості підшкірного жиру. Відносно збереженим він залишається на щоках і лобці.
На тулубі утворюються склеродермоподібні осередки - ущільнення в нижній частині живота, на сідницях і стегнах. На відкритих ділянках шкіри з'являються пігментні плями. Нігті недорозвинені, ламкі, втовщені, округло випуклі - мають форму «годинникових скла». До 2 років розвивається фіброз органів і навколосуставних тканин. Пасивні рухи в ліктьових і колінних суглобах обмежені (контрактури), формується характерне положення кісток ніг - «поза вершника». Скелет піддається гіпоплазії, дисплазії і дегенеративним змінам. Молочні та постійні зуби прорізуються із запізненням, частково відсутні, нуджені, викривлені, схильні до карієсу. До 5-6 років діагностується атеросклероз судин, серцеві шуми, гіпертрофія лівого шлуночка, помутніння кришталика, резистентність до інсуліну. Статеві органи залишаються недорозвиненими. Рівень розумового розвитку зазвичай вищий, ніж у однолітків.
Клінічні прояви синдрому Вернера виявляються з 14 до 18 років. Підліток починає відставати в рості, його волосся сивіє і випадає. До 20 років пацієнти лисіють. Шкіра обличчя і кінцівок блідне, витончується, натягується. Під нею видно мережу кровоносних судин. М'язова і жирова тканини атрофуються, руки і ноги стають непропорційно тонкими, шкіра над суглобовими виступами вилучається. До 30 років з'являється катаракта, голос слабшає і хрипне, на ногах утворюються виразки, на підошвах - мозолі, судинні зірочки, кератоз. Зовнішній вигляд пацієнтів специфічний: низький зріст, луноподібне обличчя, виступаюче підборіддя, звужений ротовий отвір, псевдоекзофтальм.
Сальні та потові залози атрофуються. Кістково-суглобові зміни включають метастатичну кальцифікацію, явища генералізованого остеопорозу, ерозивних остеоартритів, обмежену рухливість і деформацію пальців рук, згинальні контрактури, болі в кінцівках, артрит і остеомієліт. Відзначаються атеросклеротичні зміни судин, повільно прогресує катаракта, знижуються інтелектуальні здібності. Після 30 років проявляються ендокринні захворювання - цукровий діабет, гіпогонадизм, тиреопатії. У 5-10% хворих виявляються злоякісні пухлини різних органів, кісток і шкіри. Причиною смерті стає онкопатологія або важке серцево-судинне захворювання.
Діагностика
Діагноз прогерії встановлюється на підставі клініко-анамнестичних даних. Залежно від наявної симптоматики в діагностиці можуть брати участь ендокринологи, неврологи, дерматологи, терапевти, лікарі-генетики. Дитячу і дорослу прогерію необхідно диференціювати з системною склеродермією, пойкілодермією, синдромом Ротмунда-Томсона, синдромом Відемана-Раутенштрауха. До основних методів обстеження хворих належать:
- Опитування. Під час бесіди лікарі уточнюють час появи симптомів, їх вираженість, ступінь фізичної та соціальної дезадаптації, наявність періоду звичайного розвитку (6-24 місяці при дитячій формі, 14-20 років - при дорослій). Збирають дані сімейного і генеалогічного анамнезу, виявляючи генетичну патологію або її відсутність у роду.
- Огляд. Фахівці оцінюють неврологічний статус, пасивну та активну рухливість суглобів, кісткові деформації, стан шкіри та підшкірної клітковини, збереження зору, інтелектуальних функцій. Пацієнти можуть бути спрямовані на інструментальні дослідження: рентгенографію кісток, УЗД і МР-томографії органів, ЕКГ, офтальмоскопію.
- Біогенетичне дослідження. Виконується аналіз генетичного матеріалу методом секвенування ДНК. Досліджуються ділянки генів, дефекти в яких призводять до розвитку прогерії. У пацієнтів з дитячою та дорослою формою хвороби виявляються мутації в гомозіготному і компаунд-гетерозіготному стані.
Лікування прогерії
Специфічні методи терапії прогерії не розроблені. Медична допомога пацієнтам полягає в полегшенні симптомів хвороби. Проводиться лікування атеросклерозу, остеопорозу, остеомієліту, катаракти, діабету, патологій серця та онкологічних захворювань. Відомий випадок, коли стан хворого помітно покращився на кілька років після операції трансплантації серця.
Наукові дослідження ведуться в області генної інженерії - здійснюються спроби виділити мутаційний ген з ДНК і замінити його здоровим. Паралельно розробляється метод етіотропної терапії. Вчені зі Швеції знайшли спосіб нейтралізації дефектних молекул ламіна A, які проникають в мембрану клітинних ядер і сприяють загибелі клітини. Позитивні результати отримані на експериментах з м'язовою тканиною щурів, на людях препарат поки не випробуваний. У США з 2012 року ведеться вивчення ефективності застосування інгібітора фарнезилтрансферази (лікарського засобу, розробленого для лікування раку). Після терапії діти з експериментальної групи почувалися краще, підвищилася жорсткість і еластичність артерій, щільність кісток, знизилися випадки транзиторних ішемічних атак, серцевих патологій, втрати зору і слуху. Тривалість життя збільшилася на 1,6-6 років.
Прогноз і профілактика
У середньому хворі на дитячу прогерію доживають до 13 років, зареєстровані випадки смерті в 7 і 27 років. Тривалість життя при дорослому типі захворювання становить 30-40 років. Причиною летального результату стають атеросклеротичні ускладнення і злоякісні новоутворення. Профілактичні заходи відсутні. Попередити народження хворої дитини можна при спадковому характері хвороби - при синдромі Вернера, в окремих випадках синдрому Хатчінсона, коли патологія виявлена в сім'ї, майбутні батьки віднесені до групи високого ризику. Таким парам призначається медико-генетичне консультування.
