Тричі негативний рак молочної залози - агресивний варіант злоякісної неоплазії грудей, при якому пухлинні клітини не мають рецепторів до естрогену, прогестерону та епідермального фактору зростання. Проявляється наявністю щільного об'ємного утворення, виділеннями з соска, деформацією молочної залози, змінами шкіри, збільшенням регіонарних лімфовузлів. Діагностується за допомогою УЗД, мамографії, цитологічного та імуногістохімічного аналізу. Лікування комбіноване з радикальною мастектомією, променевою терапією і призначенням декількох цитостатичних препаратів.
Загальна інформація
Тричі негативний, або трипл-негативний (Triple negative) рак молочної залози зустрічається у 10-20% пацієнток з діагностованим злоякісним новоутворенням грудей. На відміну від люмінальних форм пухлинного процесу (гормонозалежного і HER2/Neu підтипів), ТНРМЖ вражає переважно жінок молодого віку, має інші фактори ризику і менш диференційовану морфологічну структуру. Такі новоутворення характеризуються високою проліферативною активністю, агресивною течією з дуже швидким ростом і вісцеральним метастазуванням. Це обумовлює особливе значення своєчасного виявлення патології, пошуку нових форм терапії, первинної та вторинної профілактики.
Тричі негативний рак молочної залози
Причини ТНРМЖ
Єдиної теорії виникнення цієї форми злоякісних неоплазій поки не існує. З найбільшою ймовірністю її розвиток є результатом генетичних аномалій. Про спадкову природу неопроцесу свідчать дані багаторічних статистичних спостережень, що проводяться фахівцями у сфері онкологічної мамології, та дослідження структури ДНК:
- Наявність раку грудей в роду. При тричі негативному раку молочної залози кореляція між захворюваністю і відомостями про злоякісні неоплазії грудних залоз у родичів найбільш помітна. Ця форма раку належить до категорії так званих сімейних пухлин.
- Поширеність в окремих етногрупах. Тріпл-негативний рак грудей частіше зустрічається у жінок негроїдної раси, особливо афроамериканців. Це може свідчити про активність певних спадкових генів.
- BRCA мутації. У пацієнток з тричі негативним новоутворенням часто визначаються мутації в BRCA-1 гені. Ця ділянка ДНК є онкосупресорною і в нормі відповідає за синтез захисних факторів, що запобігають малігнізацію клітин.
- Активний онкоген FAM83B. За спостереженнями американських вчених, надлишкова експресія цього гена змінює поведінку нормальних клітин, викликаючи в них прояв пухлинної активності. Видалення гена дозволяє придушити проліферацію клітин неоплазії.
З інших факторів, що підвищують ризик розвитку тричі негативної пухлини молочної залози, онкомаммологи відзначають тривалий неконтрольований прийом оральних контрацептивів, радіаційні впливи при променевій терапії деяких захворювань, травми грудної залози. Прямої залежності між цією патологією і дисгормональними станами не виявлено.
Патогенез
Оскільки на поверхні ракових клітин при тричі негативних об'ємних утвореннях відсутні специфічні рецептори до жіночих статевих гормонів і онкопротеїну, механізм їх зростання відрізняється від патогенезу інших форм раку, не пов'язаний з циклічними змінами в жіночому організмі. Найімовірніше, розвиток неоплазії обумовлений придушенням процесів апоптозу (запрограмованої загибелі клітинних структур) і пухлинної супресії. За даними досліджень, у хворих з тричі негативними новоутвореннями інактиварований білок GDF11, що володіє супресорним ефектом. З поки незрозумілих причин дозрівання протеїну в атипових клітинах зупиняється, і він накопичується в неактивній формі. Це сприяє швидкому неконтрольованому зростанню злоякісного утворення з низькою диференціацією клітин і їх скасуванням по організму. Найчастіший вид ТНРМЖ - низькодиференційована протокова карцинома.
Класифікація
Систематизація форм тричі негативного раку молочних залоз ще триває. Захворювання представлено кількома підтипами, які відрізняються ступенем агресивності, але поки не виділені в самостійні клінічні групи. Найбільш поширеною є класифікація пухлини з урахуванням особливостей гістологічної будови:
- Базальний ТНРМЖ. У 70-75% випадків рак є базальноподібним. Але ці терміни не синонімічні, оскільки до 20% неоплазій з такою гістологією не відносяться до категорії тричі негативних.
- Небазальний ТНРМЖ. До 25% тричі негативних пухлин належать до категорії рідкісних гістологічних варіантів, таких як, наприклад, плоскоклітинна і апокринова карциноми.
Симптоми ТНРМЖ
Клінічні прояви тричі негативної пухлини суттєво не відрізняються від симптоматики інших різновидів раку молочних залоз, проте швидкість розвитку пухлинного процесу є вищою. Основний симптом неоплазії - наявність щільної малоеластичної об'ємної освіти в тканинах грудних залоз, яку жінка може виявити випадково або під час самообстеження. На початкових етапах ущільнення безболісне, у міру росту, що призводить до здавлювання і проростання навколишніх тканин, може виникнути біль, не пов'язаний з фазами менструального циклу. Відмінна особливість трипл-негативного раку - швидке збільшення розмірів. Часто спостерігається втягнення сосків, збільшення обсягу молочної залози через її набряк, ущільнення шкіри внаслідок порушення лімфоотоку, зміни шкіри над пухлиною.
У більшості пацієнток відзначаються виділення з сосків, зазвичай - рідкі жовтуваті або кров'янисті. У підмишковій області на боці ураження рано починають визначатися збільшені лімфатичні вузли. У міру прогресування захворювання з'являються ознаки пухлинної інтоксикації: слабкість, швидка стомлюваність, відсутність апетиту, різке зниження ваги, у ряду пацієнток - свербіж шкіри і суглобові болі. Метастазування ТНРМЖ супроводжується порушенням функцій уражених органів і систем: жовтушністю шкірних покривів, кашлем, задишкою, втратою зору, судомними припадками та ознаками органних порушень.
Ускладнення
Тричі негативний рак грудних залоз - один з найбільш несприятливих видів злоякісних неоплазій. Його основним ускладненням є швидке метастазування з розвитком вторинних вогнищ у різних органах. Перехід захворювання в термінальну стадію супроводжується раковою кахексією і, залежно від локалізації метастазів, накопиченням рідини в плевральній порожнині, легеневими кровотечами, грубими розладами з боку ЦНС, печінковою недостатністю, сліпотою та ін. Окрему групу ускладнень складають наслідки застосовуваних хіміотерапевтичних, променевих і хірургічних методів лікування.
Діагностика
Вкрай агресивний характер пухлинного процесу при ТНРМЖ обумовлює важливість раннього виявлення неоплазій. Завданнями діагностичного етапу є оцінка розмірів і локалізації новоутворення, підтвердження його морфологічних та імуногістохімічних особливостей, виявлення регіонарних і віддалених метастатичних вогнищ. Пацієнтці рекомендовані наступні дослідження:
- УЗД грудей і мамографія. Первинні методи діагностики дозволяють визначити в молочній залозі об'ємну освіту, отримати дані про її розміри і розташування, виявити метастази в аксиллярних лімфовузлах. Результати, отримані за допомогою сонографії та рентгенографії, неспецифічні і відповідають ознакам інших злоякісних пухлин. ТНРМЖ можна запідозрити за великими розмірами неоплазії (3-5 см і більше).
- Цитологічна та імуногістохімічна діагностика. Є другим етапом обстеження при підозрі на тричі негативний пухлинний процес. Матеріал для дослідження отримують за допомогою пункційної або трепан-біопсії. При мікроскопії в препараті визначаються переважно низькодиференційовані клітини. Імуногистохімічний аналіз показує, що на їхніх мембранах відсутні естрогенні, прогестеронові і HER-2-рецептори.
Після лабораторного підтвердження діагнозу призначають інструментальні методи для виявлення метастазів в інших органах (МРТ, КТ, рентгенографію грудної клітини в двох проекціях та ін.). За допомогою загальноклінічних та біохімічних методів оцінюють функціональний стан різних систем. Захворювання диференціюють з доброякісними пухлинами молочних залоз та іншими формами раку грудей. До постановки діагнозу залучають онколога, за необхідності - терапевта, гастроентеролога, пульмонолога, гематолога, невропатолога, окуліста, нейрохірурга, анестезіолога-реаніматолога.
Лікування ТНРМЖ
Виявлення у пацієнтки тричі негативної форми раку молочних залоз вимагає швидкого підбору методів, спрямованих на знищення основної пухлини і метастатичних вогнищ. Тактика ведення кожної хворої визначається індивідуально, враховується агресивне зростання і низька чутливість неоплазії до хіміотерапевтичних препаратів. Терапевтична схема призначається консиліумом фахівців і представляє комбінований варіант радикального лікування, до якого входять:
- Хірургічне видалення пухлини. Як правило, виконують радикальну мастектомію з повним видаленням молочної залози і регіонарних лімфатичних вузлів, зазвичай уражених раковими метастазами. Така операція відноситься до розряду травматичних, але знижує ймовірність рецидиву.
- Променева терапія. Вплив на ложі пухлини і регіональні шляхи відтоку лімфи радіаційними променями дає можливість знищити малігнізовані клітини, які могли залишитися після проведення операції. Ділянки опромінення та терапевтичні дози визначає радіолог з урахуванням даних, отриманих на діагностичному етапі.
- Хіміотерапія. Через відсутність рецепторів до епідермального онкопротеїну і статевих гормонів такий рак відрізняється низькою чутливістю до традиційної гормональної і таргетної терапії. Для лікування пацієнток зазвичай застосовують поліхіміотерапію. Проведення генопрофілювання дозволяє більш точно підбирати препарати.
Прогноз і профілактика
Прогноз при тричі негативному раку молочних залоз зазвичай гірший, ніж при інших варіантах злоякісних неоплазій. Правильний підбір поліхіміотерапевтичної схеми з призначенням сучасних цитостатиків забезпечує трирічну виживаність 65-68% пацієнток з ТНРМЖ. Після п'ятирічного безрецидивного періоду прогноз стає таким же, як при інших видах раку грудей. Результати лікування багато в чому залежать від стадії, на якій виявлена пухлина. З урахуванням імовірно генетичної природи захворювання специфічні методи первинної профілактики відсутні. Жінкам, які мають родичок із сімейними формами раку, рекомендовано двічі на рік, а за наявності показань і частіше проходити обстеження у мамолога та УЗІ- або мамографічний скринінг.
