Синдром персистуючої галактореї-аменореї - це варіант гіперпролактинемічного гіпогонадізму, що виникає у жінок репродуктивного віку. Виявляється опсоолігоменореєю, аменореєю, лактореєю, безпліддям, сексуальними розладами, гірсутизмом. Діагностується на підставі лабораторних даних про вміст пролактину, естрогенів, прогестинів, гормонів щитовидної залози, надниркових засобів, результатів КТ, МРТ турецького сідла. Для лікування застосовують агоністи ДА-рецепторів, попередники дофаміну, блокатори рецепторів серотоніну. При наявності макроаденом гіпофізу виконується їх хірургічне видалення або рентген-деструкція.
Загальна інформація
Поширеність персистуючої галактореї-аменореї (СПДА, гіперпролактинемічного гіпогонадізму, синдромів Кіарі-Фроммеля, Форбса-Олбрайта, Аюмади-Аргонса-дель Кастільо) у жінок досягає 0,1%. Хворіють переважно молоді пацієнтки віком 20-35 років, у підлітків, хворих похилого віку розлад діагностується вкрай рідко. Як окремий патологічний стан СПДА був вперше описаний в 1855 році австрійськими вченими Г. Кіарі, К. Брауном, Дж. Спатом, в 1882 році було встановлено зв'язок патології з ендокринною неспроможністю організму. В останні роки збільшується число атипових форм розладу: з нормальною концентрацією гіперактивних форм пролактину або підвищеною чутливістю до гормону тканин молочних залоз, відсутністю лактореї та аменореї при високому вмісті лактотропного гормону, що володіє низьким біоефектом, галактореєю без аменореї при гіперсекреції маммотропіну з малими розмірами молекули.
Синдром галактореї-аменореї, що персистує
Причини СПДА
Розлад розвивається на тлі підвищеного вмісту пролактину в крові. Генез гіперпролактинемії неоднорідний. Синдром галактореї може виникати при ураженні будь-якої ланки нейроендокринної регуляції, що впливає на синтез маммотропного гормону. Фахівці в сфері ендокринної гінекології виділяють наступні групи причин, що викликають галакторею-аменорею:
- Патологія гіпоталамуса. Порушення гіпоталамічної регуляції синтезу пролактину можуть мати як органічний, так і функціональний характер. Гіперпролактинемічний синдром спостерігається при ксантоматозі, саркоїдозі, гістіоцитозі Х, декомпенсації вродженого дефекту тубероінфундибулярної зони з порушенням секреції дофаміну, рідше - вазоактивного інтестинального пептида.
- Захворювання гіпофіза. Гіперпролактинемія з галактореєю і аменореєю спостерігається у пацієнток з мікро- і макропролактиномами, що виробляють надлишкову кількість лактотропного гормону. Гіперсекреція також можлива при гіпофізиті, здавлюванні ніжки гіпофізу гормонально-неактивними пухлинами, її перерізці, що сприяє порушенню транспорту дофаміну по аксонах або капілярах.
- Супутні захворювання. Секрецію маммотропіну регулює не тільки дофамін, а й статеві гормони, ендогенні стероїди, тироліберин, простагландіни. Тому симптоматичні форми персистуючої галактореї формуються на тлі ендокринних розладів (синдрому Штейна-Левенталя, адреногенітального синдрому, первинного гіпотиреозу), печінкової і ниркової недостатності.
- Прийом лікарських препаратів. Рівень пролактину підвищується при тривалому прийомі дофаміноблокаторів, - нейролептиків фенотіазинового ряду, трициклічних антидепресантів, антигіпертензивних препаратів, метоклопраміда, опіоїдів. Гіперторможіння гонадотропної функції гіпофізу відзначається після скасування деяких КОК з високим вмістом естрогену.
- Секреція пролактину іншими тканинами. Встановлено, що маммотропін виробляється клітинами деяких злоякісних неоплазій, проксимальних канальців нирок, ендометрієм, слизовою кишечника, шкірою, іншими тканинами. Цим пояснюється виникнення СПДА при раку шийки матки, мови, прямої кишки, легенів, розсіяному склерозі, гострому мієлолейкозі, ревматоїдному артриті.
- Стресові навантаження. Гальмівний вплив гіпоталамуса на секрецію лактогенного гормону може послаблюватися при гострому і хронічному стресі, виснажливих фізичних навантаженнях. Роль емоційних причин і несприятливих факторів навколишнього середовища особливо велика в пубертатному віці, коли негативні дії і стреси перешкоджають нормальному становленню менструального циклу.
Переконливих фактів, що підтверджують спадкову природу синдрому, не виявлено. Хоча в одиничних випадках гіперпролактинемія з ознаками галактореї-аменореї спостерігалася у сестер, частота виникнення розладу у родичів практично не відрізняється від показників в цілому по популяції. Зміни на рівні генетичного апарату також поки не виявлені.
Патогенез
Ключовою ланкою в розвитку синдрому персистуючої галактореї-аменореї є посилений гіпофізарний або позагіпофізарний синтез пролактину. Гіперсекреція маммотропіну гіпофізом викликана зниженням продукції і порушенням транспорту дофаміну, що гальмує виділення лактотропного гормону, посиленням синтезу VIP, що виконує функцію пролактоліберину, гіперплазією і гіперактивністю пролактоцитів. Рівень гормону також підвищується при його утворенні клітинами інших тканин, переважно злоякісних пухлин. На тлі постійної або частої транзиторної гіперпролактинемії стимулюється лактогенна функція молочних залоз, порушується циклічна секреція гонадотропінів і лютеінізуючого гормону, що призводить до пригноблення клітин оваріальної тканини, розвитку аменореї, гіпогонадізму.
Класифікація
Систематизація форм СПДА, розроблена вітчизняними ендокринологами, заснована на етіології персистуючої галактореї. Такий підхід дозволяє виробити оптимальну лікувальну тактику, спрямовану на досягнення терапевтичного ефекту у конкретної пацієнтки. Виділяють такі варіанти синдрому гіперпролактинемічного гіпогонадізму з лактореєю-аменореєю:
- Первинна гіперпролактинемія. До цієї групи віднесено форми захворювання, спричинені порушеннями на рівні ЦНС - функціональними та органічними розладами гіпоталамічної регуляції, наявністю аденом гіпофізу, хронічною внутрішньочерепною гіпертензією, синдромом «порожнього» турецького сідла. Варіантами первинного СПДА також є поєднання гіперпролактинемії з іншою гіпоталамо-гіпофізарною патологією (акромегалією, хворобою Іценко-Кушинга, синдромом Нельсона, що були номіновані системними захворюваннями).
- Вторинна гіперпролактинемія. Про симптоматичну галакторію-аменорея говорять при розвитку захворювання на тлі екстрацеребральних порушень. Групу складають варіанти СПДА, що виникають через ураження щитовидної залози, яєчників, кори надниркових, ниркової та печінкової недостатності, ятрогенні впливи, наявність позагіпофізарних пролактин-секретуючих пухлин, стресових навантажень. Зазвичай у таких випадках персистуюча лакторея-аменорея посилює симптоматику основного патологічного процесу.
Симптоми СПДА
Пацієнтки з синдромом персистуючої галактореї-аменореї зазвичай скаржаться на порушений менструальний цикл. Місячні вкорочені до 1-2 днів, міжменструальні проміжки перевищують 35 днів, кров'янисті виділення мізерні, можлива вторинна аменорея. Рясні менструації спостерігаються тільки при вторинній персистуючій галактореї, що виникла на тлі первинного гіпотиреозу. У 20% хворих нерегулярність місячних відзначається з моменту менархе, яке нерідко настає після 15-16 років. Затримки місячних провокуються важкими конфліктами, тривалими захворюваннями, емоційними переживаннями при здачі іспитів і в інших складних ситуаціях. Аменорея часто розвивається після початку інтимного життя, скасування комбінованих оральних контрацептивів, абортів, пологів, полісних операцій, установки ВМС.
Тільки у 20% пацієнток першим симптомом захворювання стає транзиторна або постійна лакторея, яка зберігається більше 2 років після попередніх пологів або не пов'язана з вагітністю. Інтенсивність галактореї варіює від одиничних крапель при сильному здавлюванні до рясного, струменевого виділення з сосків молокоподібного секрету при легкому надавливании і його спонтанного закінчення. Частою скаргою при синдромі гіперпролактинемії є первинне або вторинне безпліддя, спонтанні викидні на 8-10 тижнях вагітності. У жінок з галактореєю-аменореєю спостерігаються сексуальні розлади: зниження статевого потягу, аноргазмія, фрігідність, диспареунія. Пацієнтки відзначають надлишкове оволосіння на обличчі, навколо ареол, по білій лінії живота.
При первинному гіпофізарному генезі синдрому галактореї можливі головні болі мігренеподібного типу, запаморочення, рідко - порушення зору (поява іскр, миготіння мушок, випадання полів зору). При СПДА нерідкі емоційні розлади у вигляді підвищеної тривожності, схильності до субдепресивного реагування, неспецифічні скарги на слабкість, швидку стомлюваність, тягучі болі в прекардіальній області, які не мають чіткої локалізації і не іррадують, а також легка пастозність століття, обличчя,
Ускладнення
Крім нейроендокринного безпліддя розлад ускладнюється вторинною гіпоестрогенією з гіпотрофічними і атрофічними змінами сечостатевих органів, раннім клімаксом, інволюцією молочних залоз, остеопорозом, вірилізацією. Рясна лакторея може стати причиною запальних захворювань грудей і соска - теліта, ареоліта, мастита. При інтенсивному зростанні пухлин гіпоталамусу і гіпофізу можливі симптоми підвищення внутрішньочерепного тиску, порушення зору аж до повної сліпоти, малігнізація. Віддаленими наслідками гіперпролактинемії є мастопатії, інші доброякісні дисплазії молочної залози, рак грудей, порушення жирового обміну (дислипопротеінемії), зниження толерантності до глюкози і розвиток цукрового діабету.
Діагностика
Основні завдання діагностичного пошуку у жінок, які пред'являють скарги на аменорею, безпліддя і персистуючу галакторею, - виявлення зв'язку розладу з гіперпролактинемією і уточнення причин, що викликали захворювання. З урахуванням існування етіологічно різних форм СПДА пацієнтці призначають комплексне обстеження, що включає такі методи, як:
- Визначення рівня пролактину. Вміст маммотропіну в крові за персистуючої лактореї підвищено в 3-5 і більше разів. Щоб уникнути помилок, дослідження рекомендується проводити неодноразово з використанням гальмуючих і стимулюючих виділення гормону тестів (з допаміном, церукалом, інсуліном, циметидином).
- Вивчення змісту інших гормонів. Зазвичай відзначається нормальна або знижена концентрація ФСГ, ЛГ з хорошою реакцією на введення люліберину. Рівні естрадіолу і прогестерону знижено, збільшено вміст ДЕА-сульфату. При первинному гіпотиреозі зменшується концентрація загального тироксину і трийодтиронина.
- Томографія області турецького сідла. За допомогою МРТ, КТ, МСКТ виявляються об'ємні утворення в гіпофізі. Перевага томографічного дослідження порівняно з рентгенографією полягає в можливості виявлення мікропролактином, недоступних для діагностування традиційними променевими методами.
У тих пацієнток, що давно хворіють, при гінекологічному огляді виявляються ознаки гіпоплазії матки, сухість вологаїща, негативні симптоми «натягнення зіниць» і «зіниця». Інволюція внутрішніх статевих органів підтверджується результатами УЗД органів малого тазу. Диференційна діагностика проводиться із захворюваннями, при яких розвивається гіперпролактинемія. В якості додаткових скринінгових методів рекомендовані рентгенографія легенів, УЗД нирок, печінки, надниркових засобів, дослідження рівнів кортизолу, АКТГ. За свідченнями пацієнтку консультують ендокринолог, невропатолог, нейрохірург, окуліст, мамолог, уролог, нефролог, гастроентеролог, гепатолог, проктолог, онколог.
Лікування СПДА
Вибір лікарської тактики визначається причинами, що викликали синдром персистуючої галактореї-аменореї, вираженістю симптоматики, репродуктивними планами пацієнтки. При виявленні мікроаденоми гіпофізу з мінімальною клінічною симптоматикою і вмістом пролактину не більше 100 нг/мл можливе динамічне спостереження за станом жінки. Показаннями для проведення терапевтичних заходів вважаються бажання пацієнтки завагітніти, клінічно значущі опсоолігоменорея або аменорея з ознаками гіпоестрогенії, виражені сексуальні розлади, інтенсивна лакторея. Основним методом лікування є медикаментозна терапія, спрямована на зниження рівня маммотропіну і корекцію за рахунок цього симптомів аменореї, що персистує лактореї, інших проявів гіперпролактинемічного синдрому. Найбільш ефективні:
- Агоністи рецепторів дофаміну. Напівсинтетичні алкалоїди спорині, впливаючи на дофамінові рецептори, гальмують виділення лактогенного гормону. При постійному прийомі можливе повне відновлення менструальної та фертильної функцій. Зменшують розміри пролактотрофів, тому ефективні при мікропролактиномах.
- Попередники дофаміну. Пригнічують секрецію пролактину за рахунок підвищення концентрації дофаміну в ЦНС. Завдяки безпосередньому впливу на альвеолоцити молочних залоз ефективні при нормопролактинемічних формах лактореї. Зазвичай призначаються пробно на 2-3 місяці, за відсутності поліпшень замінюються іншим препаратом.
- Блокатори серотонінових рецепторів. Щодо секреції маммотропного гормону надають помірний дофаміноподібний ефект. Дія препаратів цієї групи заснована на зменшенні гальмуючого впливу серотоніну на гіпоталамічну активність. Менш ефективні, ніж ДА-міметики і синтетичні попередники дофаміну.
Незважаючи на відомості про інгібування секреції пролактину глюкокортикоїдами і гамма-аміномасляною кислотою, засоби цих груп у терапії персистуючої галактореї з аменореєю поки не застосовують. При лікуванні безпліддя медикаментозну схему доповнюють стимуляторами овуляції. Наявність макропролактином і швидко зростаючих аденом гіпофізу служить показанням для оперативного лікування - транскраніального або трансназального видалення пухлини, стереотаксичної радіохірургії. Виявлення ознак запально-інфільтративного ураження головного мозку є підставою для призначення протизапальних, дегідратуючих, розсмоктуючих засобів.
Прогноз і профілактика
При своєчасному виявленні та адекватному лікуванні СПДА репродуктивні функції можуть повністю відновитися. Пацієнткам з діагностованою гіперпролактинемічною галактореєю-аменореєю показана диспансеризація у ендокринолога, а при виявленні пухлин гіпофіза - у нейрохірурга. Рівень пролактину контролюється 2-4 рази на рік, через кожні 1-3 роки проводиться МРТ або КТ. Раз на 6 місяців хвору оглядають окуліст і акушер-гінеколог. З профілактичною метою жінкам з порушеним менструальним циклом не рекомендується призначати препарати, які здатні посилити продукцію лактотропного гормону. При наявності ендокринних і соматичних захворювань, що ускладнюються гіперпролактинемією, необхідна правильна коригуюча і замісна терапія.
