Прогресуюча оссифікуюча фібродисплазія - важке генетичне захворювання, що характеризується порушенням обміну в тканинах м'язів, сухожиль і зв'язок, що призводить до утворення в них кальцинатів. Симптомами цього стану є ущільнення в м'яких тканинах шиї, спини і кінцівок, м'язова гіпотонія, надалі - виражені деформації хребта, скутість рухів аж до інвалідизації хворих. Діагностика прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії проводиться на підставі даних справжнього статусу пацієнта, рентгенологічних і молекулярно-генетичних досліджень. Специфічного лікування патології на сьогоднішній день не існує, але є обнадійливі результати дослідів на клітинних культурах хворих даним захворюванням.
Загальна інформація
Прогресуюча оссифікуюча фібродисплазія (ФОП, параосальна гетеротопічна оссифікація) - рідкісне генетичне захворювання, при якому виникають процеси патологічного окостеніння сухожиль, фасцій, міжмішкових перегородок та інших структур, що складаються з волокнистої сполучної тканини. Вперше цей стан був згаданий французьким лікарем Гаєм Петімом ще в 1692 році, проте його найбільш повний опис і вивчення провів у 70-х роках XX століття американський лікар-генетик Віктор Макк'юзік, який і дав назву цьому захворюванню.
Прогресуюча оссифікуюча фібродисплазія найчастіше є результатом спонтанних гермінативних мутацій, проте описані і сімейні випадки цієї патології, при цьому вона характеризується аутосомно-домінантним механізмом передачі зі 100% пенетрантністю. Зустрічаність оцінюється приблизно в 1:1 800 000-2 000 000, захворювання з рівною часткою ймовірності вражає як хлопчиків, так і дівчаток. Характерною особливістю прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії є той факт, що будь-які спроби оперативного лікування цього стану (усунення вогнищ оссифікації або полегшення рухів у суглобах) призводять до вибухового зростання нових гетеротопічних ділянок кісткової тканини.
Прогресуюча обсифікуюча фібродисплазія
Причини ФЛП
Етіологія прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії полягає в порушенні регуляції процесів формування кісткової тканини. В ембріональному періоді за розвиток кісток відповідає ряд рецепторів, робота яких призводить до утворення твердої сполучної тканини у відповідних областях тіла. При розвитку цього захворювання виникає мутація гена ACVR1, розташованого на 2 хромосомі.
Продуктом експресії даного гена є специфічний білок - активін-рецептор 1 типу. Він належить до більш обширної групи BMP-рецепторів, які володіють здатністю пов'язувати речовини-фактори зростання кісткової тканини і передавати відповідні сигнали всередину клітин. Найчастіше причиною прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії є міссенс-мутації (наприклад, Arg206His) в 6 екзоні гена ACVR1. В результаті цього генетичного порушення відбувається утворення дефектної форми активіна-рецептора 1 типу, який починає утворюватися не тільки в ембріональному періоді і в остеобластах у дорослої людини, але і в клітинах волокнистої сполучної тканини.
Подальший патогенез прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії вивчений недостатньо через рідкість цього стану. Однак більшість дослідників схиляються до думки, що дефектний рецептор стає здатним реагувати не тільки на з'єднання з групи BMP (bone morphogenetic protein - білки кісткового морфогенезу), але і на інші речовини - зокрема, фактори запалення. Доказом цієї теорії служить той факт, що осередки гетеротопічної оссифікації найчастіше виникають на місці пошкодження м'яких тканин - забоїв, порізів, укусів комах. Крім того, при гістологічному вивченні патологічних ущільнень в них завжди спостерігається помірна лімфоцитарна інфільтрація, що вказує на запальний або імунний характер процесу.
Мутації гена ACVR1 призводять не тільки до аномального кісткового морфогенезу у дітей і дорослих, вони також нерідко обумовлюють ряд вроджених вад розвитку опорно-рухового апарату. Найбільш поширеними проявами прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії такого типу є мікродактилії, варусне викривлення великого пальця стопи (клинодактилія). З інших, більш рідкісних кісткових аномалій, відзначають зрощення тіл шийних хребців, дисплазії метафізів, зрощення реберно-хребетних суглобів. Через поєднання дисплазії кісткової тканини і слабкості м'язового корсету спини у хворих часто розвиваються важкі викривлення хребта, що призводить до вторинних неврологічних порушень.
Симптоми ФЛП
При народженні прогресуюча оссифікуюча фібродисплазія може проявляти себе лише порушеннями формування кісток пальців рук і ніг, ніяких інших змін при цьому не виявляється. Початок захворювання раптовий, може статися без всяких видимих причин у віці від декількох місяців до 3-5 років. Зазвичай першими симптомами даної патології стають ущільнення в м'язових тканинах шиї, спини і рук, розміри яких можуть становити від 1 до 10 сантиметрів. При пальпації вогнища бувають болючими, шкіра над ними або не змінена, або (в рідкісних випадках) гіперемована. При прогресуючій оссифікуючій фібродисплазії такі ущільнення можуть з'являтися на місці забоїв, порізів та інших травм м'яких тканин.
Походка хворих прогресуючою оссифікуючою фібродисплазією, як правило, характеризується скутістю, малими кроками. Обличчя амімічне на тлі напружених м'язів шиї і спини. У міру наростання кількості і розмірів ущільнень обсяг рухів у суглобах поступово зменшується, приводячи на термінальних етапах захворювання практично до повного знедолення. Нерідко відзначаються болі неврологічного характеру, зумовлені здаванням корінців спинномозкових нервів, також можуть надходити скарги на порушення шкірної чутливості. Всі ці прояви прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії поступово наростають і стають все більш вираженими.
Описані випадки, коли осередки на початковому етапі розвитку мимовільно розсмоктуються (в тому числі і під впливом деяких лікарських засобів), проте в подальшому ущільнення незмінно виникають знову. Протягом 2-3 тижнів відбувається оссифікація, після чого їх мимовільний або терапевтичний дозвіл стає неможливим. У дорослих хворих прогресуючою оссифікуючою фібродисплазією виявляються десятки таких вогнищ, які можуть зливатися між собою, утворюючи картину «другого скелета». Ця обставина поряд з численними деформаціями кісток призводить до глибокої інвалідизації хворих і нерідко провокує розвиток численних порушень з боку внутрішніх органів з подальшим летальним результатом.
Діагностика та лікування
Діагностика прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії здійснюється на підставі даних огляду пацієнта, рентгенологічних і генетичних досліджень. Як правило, результати огляду хворих залежать від віку і вираженості захворювання. У дітей до 10-12 років основними симптомами є осередки ущільнення м'яких тканин на голові, шиї, іноді на спині. У пацієнтів старшого віку оссифікації можуть розташовуватися на будь-якій ділянці тіла, нерідко відзначається різке обмеження рухливості суглобів, виражені викривлення хребта.
Ущільнення м'яких тканин призводять до появи характерних бугрів на шкірі і часто сильно спотворюють хворого прогресуючою оссифікуючою фібродисплазією. Іноді в якості додаткового методу діагностики вдаються до біопсії і подальшого гістологічного дослідження вогнищ ущільнення, проте багато фахівців виступають проти цієї техніки, оскільки така інвазивна процедура здатна спровокувати розвиток нового вогнища оссифікації.
Рентгенологічне дослідження на ранніх етапах захворювання може виявляти вроджені вади розвитку опорно-рухового апарату - клинодактилію великих пальців ніг, дисплазію метафізів, укорочення довгих трубчастих кісток кінцівок. У міру розвитку гетеротопічної оссифікації в сухожиллях, фасціях, міжмишкових сполучних перегородках виявляються спочатку одиночні, а потім і множинні тіні, що мають кісткову щільність. У далеко зайшли випадках прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії тіні зливаються між собою і нерідко ускладнюють візуалізацію внутрішніх органів та інших глибоко розташованих структур. За допомогою методів сучасної генетики можна діагностувати цей стан шляхом пошуку мутацій в гені ACVR1.
Специфічного лікування прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії не існує, а паліативна терапія різко обмежена у своїх можливостях через дитячий вік більшості пацієнтів і специфічну реакцію організму. Численні спроби усунути осередки гетеротопічної оссифікації хірургічним шляхом закінчувалися невдало - після операції через пошкодження тканин зростання ущільнень різко посилювалося. На ранніх етапах захворювання трохи загальмувати розвиток патологічних осередків можна за допомогою високих доз кортикостероїдних препаратів та інших засобів, що пригнічують запальні процеси (НПВС, інгібітори лейкотрієнів, блокатори мастоцитів).
В останні роки отримані перші лабораторні дані з приводу специфічного лікування прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії - за допомогою особливої РНК вдалося інгібувати експресію дефектного гена ACVR1, не зачіпаючи його здорову гомологічну копію в стовбурових клітинах хворих. Можливо, в подальшому це дозволить з успіхом лікувати пацієнтів, які страждають цим захворюванням, або, як мінімум, значно підвищити їх якість життя.
Прогноз і профілактика
Прогноз прогресуючої оссифікуючої фібродисплазії вкрай несприятливий - прояви захворювання неухильно наростають, ектопічні оссифікації стають більшими і зливаються між собою, деформації хребта практично позбавляють хворого рухливості. Як правило, летальний результат настає в 25-40 років від порушень дихання, пневмонії, інших розладів з боку внутрішніх органів. Описані випадки розвитку вогнищ оссифікації в жувальній мускулатурі, що призводило до неможливості відкрити рот і вимагало термінових заходів з організації харчування хворого. Підтримуюче лікування при прогресуючій оссифікуючій фібродисплазії теоретично може уповільнити розвиток патології, але на практиці його ефективність дуже сильно відрізняється у різних хворих. Будь-яких методів профілактики цього рідкісного генетичного захворювання на сьогоднішній день не розроблено.
