Анемія Фанконі - це генетичне захворювання, яке передається за аутосомно-рецесивним типом і характеризується порушенням кроветворіння, формуванням злоякісних новоутворень, вадами розвитку, ламкістю хромосом. Виявляється частими кровотечами, синцями на шкірі, млявістю, блідістю, схильністю до інфекцій. Діагностика проводиться лабораторними методами, призначаються цитогенетичне, молекулярно-генетичне та клінічне дослідження крові, мієлограма. Основні способи лікування - пересадка кісткового мозку, медикаментозне підтримання кроветворіння, переливання крові.
Загальна інформація
Синонімічні назви анемії Фанконі - вроджена панмієлопатія Фанконі, спадкова панмієлопатія. Захворювання названо на прізвище швейцарського педіатра Гвідо Фанконі, який у 1927 році описав вроджену апластичну патологію на основі симптомів у трьох братів. Анемія Фанконі є рідкісною генетичною хворобою, успадковується згідно з аутосомно-рецесивним принципом. Епідеміологічні показники низькі - 1 хвора дитина на 350 тисяч новонароджених. Поширеність однакова серед представників жіночої та чоловічої статі, вище в спільнотах з дозволеними близькоспорідненими шлюбами, наприклад, у деяких південноафриканських народів.
Анемія Фанконі
Причини
Захворювання є спадковим, розвивається при передачі дефектного гена від батьків до дитини. Виявлено 15 генів, мутації яких проявляються анемією Фанконі. З них 14 розташовані в аутосомах і є рецесивними, 1 тип гена знаходиться в X-хромосомі (зчепленій з підлогою). Всі ці гени відповідають за виробництво певного ферменту, що бере участь у репарації ДНК.
Аутосомно-рецесивне спадкування передбачає, що і батько, і мати повинні бути носіями патологічної генетичної інформації. При цьому самі вони, як правило, здорові. Ймовірність народження хворої дитини в такій парі становить 25%. Генетична панмієлопатія діагностується у дітей і дорослих, які отримали від кожного з батьків один і той же змінений ген. У вкрай рідкісних випадках анемія провокується передачею дефектної Х-зчепленої хромосоми. Жінки можуть бути носіями мутації, захворювання проявляється тільки у хлопчиків. Ризик розвитку патології у сина за наявності у матері мутованого гена - 50%.
Патогенез
У нормі в клітинах організму існують спеціальні ферментні системи, які виправляють розриви молекул ДНК, пошкоджених у процесі біосинтезу або впливу хімічних, фізичних реагентів. При анемії Фанконі виявляється генетичний дефект в кластері білків, відповідальних за репарацію ДНК, що призводить до підвищеної ламкості хромосом. У підсумку у пацієнтів розвиваються порушення функцій кісткового мозку - неоплазії та апластична анемія. Онкологічні захворювання найчастіше представлені гострим мієлоїдним лейкозом - злоякісною пухлиною мієлоїдного паростка крові, що провокує накопичення змінених білих клітин, переважають зростання еритроцитів, тромбоцитів і нормальних лейкоцитів. При апластичній анемії в результаті дисплазії кісткового мозку різко пригнічується ріст і дозрівання всіх трьох видів клітин крові.
Симптоми анемії Фанконі
Більш ніж у половини пацієнтів спостерігаються вроджені аномалії розвитку внутрішніх органів і скелета. Кісткові деформації проявляються специфічним зовнішнім виглядом: хворі низькорослі, зі зменшеним розміром голови, відсутністю або помітним укороченням великого пальця на руках, недорозвиненням променевої кістки, вродженим вивихом стегна та/або наявністю шийного ребра, косолапістю, недорозвиненим підборіддям («пташиною особою»). Характерна гіперпігментація шкіри у вигляді світлих і коричневатих плям.
Неврологічні розлади представлені косоглазієм, недорозвиненням одного або двох очей, опущенням верхнього століття, очним тремтінням, глухотою, розумовою відсталістю. Хворі часто мають незрілі статеві органи, у них відсутнє одне або обидва яєчка. До поширених аномалій будови органів належать вади сечовидільної системи: подвоєння сечовиків або лоханки, підковоподібні нирки, ниркові кісти, зміщений зовнішній отвір уретри (гіпопадія). Вроджені вади серця включають атрезію тристворчастого клапана, дефект міжпредсердної перегородки, мітральний стеноз, дефект міжшлункової перегородки. Пацієнти страждають від ниркової і серцевої недостатності.
Ключові симптоми пов'язані з поступовим наростанням порушень у роботі кісткового мозку. Частіше вони дебютують у дитячому віці (у 5-10 років). Через зниження кількості тромбоцитів розвивається підвищена кровоточивість: при пораненнях кров довго не згортається, легко виникають носові кровотечі, виділення при менструаціях рясні, на тілі виявляється багато «безпричинних» синців. Зменшення числа еритроцитів виявляється анемією з характерною слабкістю, швидкою стомлюваністю, запамороченнями, непритомністю, блідістю шкіри, учнівським серцебиттям і задишкою. Брак лейкоцитів сприяє погіршенню опірності інфекціям. Згодом формується лейкоз, мієлодиспластичний синдром, онкологічні хвороби.
Ускладнення
Найбільш поширеним ускладненням вважаються часті інфекційні захворювання. У пацієнтів розвивається ГРВІ, ангіна, риніт, бронхіт, грип, тиф, герпес. Рецидивуючий характер хвороб і їх важкий перебіг призводять до деструкції органів, супроводжуються ризиком сепсису. Іншим ускладненням спадкової анемії є злоякісні новоутворення - лейкемія, епітеліальні пухлини органів шиї і голови, статевих органів. Рак у таких хворих важко піддається лікуванню через підвищену ламкість і знижену репарацію ДНК. Це явище обмежує застосування променевої терапії, цитотоксичних препаратів. Порушення згортання стає причиною великих крововтрат.
Діагностика
Обстеження хворих проводять онкологи, гематологи, педіатри, лікарі-генетики. Діагностика починається з аналізу анамнестичних даних і скарг. Лікар з'ясовує, чи є дане спадкове захворювання у близьких родичів, уточнює час появи перших ознак хвороби, ранні звернення до лікарів. При огляді оцінює загальний стан пацієнта, виявляє наявність аномалій розвитку, гіперпігментованих плям, кровотечі, синців. У більшості випадків не становить труднощів виявити типові деформації кісток, недорозвинення очей. Для підтвердження діагнозу і розрізнення анемії Фанконі з придбаною анапластичною анемією проводиться ряд лабораторних досліджень:
- Клінічний аналіз крові. Характерні зміни клітинного складу крові. На ранніх етапах порушення кроветворіння діагностується тромбоцитопіння і лейкопіння, на більш пізніх - панцитопіння (різке зниження обсягу еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів). Можливий помірний гемоліз без гіпербілірубінемії, але з ретикулоцитозом. Значення СОЕ збільшено до 60-80 мм/год.
- Цитогенетичне дослідження клітин. Виконується проба з діепоксибутаном, мітоміцином C, що вказує на частоту і спектр хромосомних аберацій. На користь генетичної анемії розглядаються показники ДЕБ-тесту понад 45%, прикордонний рівень - 11-45% (відсоток клітин з хромосомними розривами).
- Молекулярно-генетичний аналіз. Досліджуються гени, мутації в яких можуть призвести до розвитку захворювання. У 60-70% випадків мутації виявляються в парі генів FANCA, в 14% - в алелі FANCC, в 10% - в генах FANCG. Частота мутацій в інших парах - 0,2-3%.
- Мієлограма. За даними дослідження визначається збільшення кількості плазматичних клітин і макрофагів, що фагоцитують жири. Вміст недифференційованих клітин - в межах норми. Знижено концентрацію клітин мієлоцитарного паростка, збільшено показник лімфоцитів.
Лікування анемії Фанконі
Основна терапія спрямована на відновлення процесу кроветворіння. Методи лікування підбираються індивідуально, залежать від тяжкості захворювання, віку пацієнта, наявності та вираженості вроджених аномалій. Додатково проводиться лікування інфекцій та онкопатологій, здійснюються реабілітаційні заходи. Для усунення анемії використовуються такі методи:
- ТКМ. Трансплантація кісткового мозку є найбільш ефективною в довгостроковій перспективі, але має протипоказання, нерідко супроводжується розвитком ускладнень. Оптимальний вік для проведення операції - до десяти років. Донорами можуть виступати здорові сестра і брати, які підходять за критеріями сумісності. Попередня інтенсивна терапія (кондиціонування) пов'язана з ризиком токсичного впливу на органи. Після трансплантації зберігається висока ймовірність гострого або хронічного імунного конфлікту між клітинами донора і реципієнта.
- Медикаментозна стимуляція кроветворіння. При неможливості проведення трансплантації пацієнтам показано консервативне лікування, що тимчасово покращує їх стан. Вироблення кров'яних клітин стимулюється андрогенами (чоловічими статевими гормонами) і гематопоетичними факторами зростання - еритропоетином, фактором стовбурових клітин, інтерлейкінами-1-12. Паралельно застосовуються імунодепресанти. Медикаментозна терапія здатна протягом багатьох років підтримувати високу якість життя хворих, але її ефективність поступово знижується.
- Переливання компонентів крові. При виражених побічних ефектах або протипоказаннях до етіотропної терапії (трансплантації, стимуляції кроветворіння) призначаються процедури гемотрансфузії. Переливаються відмиті еритроцити - донорські червоні кров'яні тільця, звільнені від поверхневих білків. При кровотечах і зниженні рівня тромбоцитів пацієнтам вводиться тромбоцитарна маса.
Прогноз і профілактика
Тривалість життя хворих визначається ступенем порушення функції кісткового мозку. Іноді пацієнти доживають до 40 років без лікування, але нерідко вмирають в дитинстві від важкої анемії або онкологічних захворювань. Прогноз найбільш сприятливий при своєчасному проведенні аллогенної трансплантації кісткового мозку, після якої є шанс повного відновлення нормального кроветворіння і збільшення терміну життя. Оскільки захворювання генетичне, запобігти його розвитку неможливо. Профілактика зводиться до медико-генетичної консультації подружніх пар з груп ризику, що планують вагітність, а також до проведення пренатальної діагностики патології, в ході якої з пуповинної вени плода проводиться забір крові і виконується ДЕБ-тест. При його позитивному результаті розглядається питання про переривання вагітності.
