Хвороба Помпе - рідкісна спадкова патологія, одна з форм лізосомних хвороб накопичення, що характеризується порушенням процесів розщеплення глікогену в нервових і м'язових клітинах (скелетні м'язи, міокард). Симптоми захворювання досить варіабельні за часом свого прояву і вираженості у різних хворих, традиційно спостерігається прогресуюча м'язова слабкість, при деяких формах - кардіомегалія з дилятаційною кардіоміопатією. Діагностика хвороби Помпе проводиться на підставі даних спадкового анамнезу, гістологічного і гістохімічного вивчення м'язових тканин, біохімічного аналізу крові, а також генетичних досліджень. Лікування зараз може проводитися за допомогою фермент-замісної терапії, проте ефективність цієї методики неоднакова у різних пацієнтів.
Загальна інформація
Хвороба Помпе (глікогеноз 2-го типу, недостатність кислої альфа-глюкозидази) - спадкове захворювання, при якому через порушення процесів обміну глікогену відбувається пошкодження нервових і м'язових тканин. Вперше було описано 1932 року голландським вченим І. Помпе, відтоді офіційно зареєстровано понад 50 випадків патології. Хвороба Помпе з рівним ступенем ймовірності вражає як чоловіків, так і жінок, зустрічність коливається від 1:60000 (доросла форма) до 1:140000 (рання, або інфантильна форма). Є однією з небагатьох лізосомних хвороб накопичення, щодо якої було розроблено ефективне специфічне лікування, схвалене в США в 2006 році і в Росії - в 2013 р. Однак вартість етіотропної терапії хвороби Помпе вкрай висока і становить кілька сотень тисяч доларів на рік. Смертність у разі відсутності лікування залежить від форми патології - дитяча інфантильна форма часто призводить до летального результату на 1-2-му році життя дитини, при типі хвороби з відстроченим початком наростання симптомів йде набагато повільніше.
Хвороба Помпе
Причини хвороби Помпе
Хвороба Помпе є класичним глікогенозом, при ній в тканинах скелетних м'язів, міокарда і почасти нервової системи формуються відкладення глікогену через неможливість його розщеплення. Це відбувається в результаті мутації гена GAA, розташованого на 17-й хромосомі - він кодує послідовність кислою альфа-1,4-глюкозидази або мальтази. Це один з ключових ферментів лізосом, що бере участь у розщепленні молекули глікогену на більш прості відрізки, які, в кінцевому підсумку, деградують до глюкози, що вступає в енергетичний обмін клітини. Оскільки глікоген є важливим депо енергії для таких структур, як скелетні м'язи, міокард, печінка і нервова тканина, прояви хвороби Помпе зводяться саме до патологічних змін даних органів.
У результаті подібних змін спочатку виникає дефіцит енергії в клітинах - потреби тканин у глюкозі покриваються тільки за рахунок її надходження з крові. Крім того, в лізосомах при хворобі Помпе починає накопичуватися глікоген, формуючи великі включення у вигляді вакуолів, надалі призводячи до дистрофії і пошкодження клітин. Спадкування дефектних варіантів гена GAA відбувається за аутосомно-рецесивним типом. Наявність декількох форм захворювання імовірно пояснюється різними типами мутацій вищевказаного гена. Можливо, при деяких дефектах відбувається не повне зникнення, а лише зниження активності кислої альфа-1,4-глюкозидази, що і призводить до більш пізнього розвитку хвороби Помпе і повільного прогресування захворювання. Визначення форми патології відіграє важливу роль для складання її прогнозу і схеми лікування.
Класифікація хвороби Помпе
На сьогоднішній день фахівці виділяють кілька основних форм хвороби Помпе, основна відмінність між якими полягає в термінах початку захворювання і вираженості симптомів. У більшості випадків, з глікогенозом 2-го типу стикаються лікарі-педіатри, проте є тип захворювання, що виявляється у дорослих.
- Рання інфантильна форма - такий різновид хвороби Помпе вважається найбільш важким. Виявляється ще на перших місяцях життя, симптоми міопатії, ураження печінки (гепатомегалія) і серця (кардіоміопатія) досить швидко прогресують. Зазвичай хворі з ранньою інфантильною формою хвороби Помпе вмирають від серцевої або дихальної недостатності у віці до року.
- Пізня інфантильна форма - перші симптоми виникають у віці 1-3 роки, швидкість їх прогресування також набагато повільніше. При даному типі хвороби Помпе найбільш виражені поразки міокарда, смерть настає до підліткового віку від серцевої недостатності.
- Ювенільна форма хвороби Помпе розвивається у віці 6-10 років. Так само, як і в попередньому варіанті, основним органом-мішенню хвороби стає серце, смерть від наростаючої серцевої недостатності настає до 20 років.
- Доросла форма хвороби Помпе - маніфестація симптомів відбувається в 20-40 років. Провідним симптомом є повільно прогресуюча міопатія, ураження печінки практично ніколи не реєструються, в деяких випадках можливі незначні порушення міокарда. При цьому типі хвороби Помпе хворі в багатьох випадках доживають до старості, лише іноді можливий більш ранній летальний результат через дихальну або серцеву недостатність.
Методами сучасної генетики на сьогоднішній момент не визначено взаємозв'язок між окремими типами мутацій гена GAA і формами хвороби Помпе. Можливо, причина такої варіабельності проявів лежить зовсім в іншому - в літературі описані сімейні випадки захворювання, коли у родичів реєструвалися різні форми патології. Вивчення закономірностей, що призводять до розвитку хвороби Помпе певного типу, сильно ускладнюється відносною рідкістю даного синдрому.
Симптоми хвороби Помпе
Прояви хвороби Помпе досить сильно відрізняються при різних формах захворювання. Ранній інфантильний тип характеризується вираженою м'язовою слабкістю немовляти, зниженням його рухової активності, плаксивістю. У педіатрії при огляді такого хворого часто виявляється затримка психомоторного розвитку, різний ступінь збільшення печінки, пальпація іноді виявляє гіпертрофію м'язів, які, однак, при цьому досить слабкі. При подальшому розвитку хвороби Помпе виникають проблеми з годуванням через слабкість сосальної мускулатури, виявляється дисфагія і, як підсумок всього цього - гіпотрофія. Наростаюча кардіоміопатія і слабкість дихальної мускулатури з часом призводять до смерті дитини.
Пізня інфантильна і ювенільна форми хвороби Помпе протікають практично однаково, розрізняється тільки термін появи симптомів патології. Як правило, виявляється м'язова слабкість, ознаки кардіоміопатії. З часом починає формуватися виражена дистрофія скелетної мускулатури, кардіомегалія, на цьому тлі починають збільшуватися печінка і селезінка. Тривалість перебігу цих форм хвороби Помпе становить близько 10-12 років, після чого, за відсутності лікування, настає летальний результат через декомпенсовану серцеву недостатність. Непрямим симптомом буде велика частота застудних захворювань з легеневими ускладненнями, нічне апное, головні болі вранці.
Доросла форма хвороби Помпе характеризується пізнім початком (перші прояви виникають у 20-40 років). Клінічно раніше за все виявляється дистальна міопатія, що проявляється слабкістю м'язів кінцівок. З часом розвиваються викривлення хребта (сколіоз, лордоз), обумовлені слабкістю навколишнього хребетний стовп м'язового футляра. У деяких випадках реєструються повільно наростаючі ознаки серцевої недостатності, але при хворобі Помпе такого типу ураження серця виникає не завжди. Протягом дорослої форми патології займає кілька десятиліть, тому в ряді випадків хворі доживають до старості при прийнятній якості життя і без специфічного лікування.
Діагностика хвороби Помпе
Виявлення хвороби Помпе можна виробляти численними клінічними методиками - біохімічним аналізом крові, вивченням біоптату м'язів, культур фібробластів або лейкоцитів хворого, традиційними дослідженнями (огляд, ЕКГ, ЕхоКГ). При огляді часто виявляється слабкість і дистрофія м'язів, при залученні в патологічний процес внутрішніх органів - гепато- і спленомегалія. На електрокардіограмі реєструється укорочення інтервалу PQ, розширення комплексу QRS, обумовленого збільшенням розмірів міокарда. З цієї ж причини збільшується тривалість фази реполяризації шлуночків, що проявляється інверсією зубця T. Ехографічне дослідження серця показує різке збільшення його розмірів за рахунок значного втовщення стінок шлуночків. При дорослій формі хвороби Помпе вищевказані зміни міокарда можуть не виявлятися.
Біохімічний аналіз крові дозволяє виявити як специфічні, так і непрямі ознаки захворювання. Специфічним дослідженням буде визначення активності кислої альфа-1,4-глюкозидази в плазмі крові, яка при хворобі Помпе буде різко знижена. Непрямою вказівкою на наявність патології є різке підвищення активності креатинфосфокінази, обумовлене ураженням м'язової тканини. Гістологічне дослідження біоптату м'язів виявляє в міоцитах численні включення глікогену, що часто додають їм вигляд «пеністих клітин». Гістохімічне вивчення при хворобі Помпе виявляє різке зниження активності кислої альфа-1,4-глюкозидази в м'язовій тканині, фібробластах і лейкоцитах.
Лікарем-генетиком може бути проведено генетичне визначення хвороби Помпе - воно проводиться методом прямого секвенування послідовності гена GAA з метою виявлення дефектних ділянок. Крім того, може допомогти в діагностиці захворювання і складання спадкового анамнезу. Генетична діагностика хвороби Помпе включає в себе секвенування GAA і у фенотипічно здорових родичів хворого з метою виявлення носійства патологічного гена.
Лікування і прогноз хвороби Помпе
На сьогоднішній день єдиним методом специфічного лікування хвороби Помпе є фермент-замісна терапія з метою заповнення дефіциту кислої альфа-1,4-глюкозидази. Для цього використовують препарат альфу алглюкозидази виробництва США. Вартість цього лікування вкрай висока (річний курс коштує 100-400 тисяч доларів), однак його ефективність неоднакова у різних хворих. Інших способів лікування хвороби Помпе в даний час не існує. Без лікування при інфантильних і ювенільній формах захворювання прогноз несприятливий, у дорослого типу - невизначений. Профілактика можлива лише шляхом своєчасного виявлення носійства хвороби Помпе (у разі наявності патології у кровних родичів) та подальшої генетичної пренатальної діагностики.
