Неходжкінські лімфоми (Лімфосаркома)

Неходжкінські лімфоми - пухлинні захворювання лімфатичної системи, представлені злоякісними B- і T-клітинними лімфомами. Первинне вогнище може виникати в лімфатичних вузлах або інших органах і надалі метастазувати лімфогенним або гематогенним шляхом. Клініка лімфом характеризується лімфаденопатією, симптомами ураження того чи іншого органу, гарячково-інтоксикаційним синдромом. Діагностика ґрунтується на клініко-рентгенологічних даних, результатах дослідження гемограми, біоптату лімфовузлів і кісткового мозку. Протипухлинне лікування включає курси поліхіміотерапії та променевої терапії.

Загальна інформація

Неходжкінські лімфоми (НХЛ, лімфосаркоми) - різні за морфологією, клінічними ознаками і течією злоякісні лімфопроліферативні пухлини, відмінні за своїми характеристиками від лімфоми Ходжкіна (лімфогранулематоза). Залежно від місця виникнення первинного вогнища гемобластози поділяються на лейкози (пухлинні ураження кісткового мозку) і лімфоми (пухлини лімфоїдної тканини з первинною позакостномозковою локалізацією). На підставі відмінних морфологічних ознак лімфоми, в свою чергу, підрозділюються на ходжкінські і неходжкінські; до числа останніх в гематології відносять В- і Т-клітинні лімфоми. Неходжкінські лімфоми зустрічаються у всіх вікових групах, проте більше половини випадків лімфосарком діагностується у осіб старше 60 років. Середній показник захворюваності серед чоловіків становить 2-7 випадки, серед жінок - 1-5 випадків на 100 000 населення. Протягом останніх років простежується тенденція до прогресуючого збільшення захворюваності.

Неходжкінські лімфоми

Причини

Етіологія лімфосарком достовірно невідома. Більш того, причини лімфом різних гістологічних типів і локалізацій істотно варіюються. В даний час правильніше говорити про фактори ризику, що підвищують ймовірність розвитку лімфоми, які на даний момент добре вивчені. Вплив одних етіофакторів виражено значно, внесок інших в етіологію лімфом досить несуттєвий. До такого роду несприятливих передумов відносяться:

• Інфекції. Найбільшим цитопатогенним ефектом на лімфоїдні клітини володіє вірус імунодефіциту людини (ВІЛ), гепатиту С, Т-лімфотропний вірус 1 типу. Доведено зв'язок інфікування вірусом Епштейна-Барр з розвитком лімфоми Беркітта. Відомо, що інфекція Helicobacter pylori, асоційована з виразковою хворобою шлунка, може викликати розвиток лімфоми тієї ж локалізації.
• Дефекти імунітету. Ризик виникнення лімфом підвищується при вроджених та придбаних імунодефіцитах (СНІДі, синдромі Віскотта-Олдріча, Луї-Бар, Х-зчепленому лімфопроліферативному синдромі та ін.). У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію з приводу трансплантації кісткового мозку або органів, ймовірність розвитку НХЛ збільшується в 30-50 разів.
• Супутні захворювання. Підвищений ризик захворюваності НХЛ відзначається серед пацієнтів з ревматоїдним артритом, червоною вовчанкою, що може бути пояснено як імунними порушеннями, так і використанням імуносупресивних препаратів для лікування даних станів. Лімфома щитовидної залози зазвичай розвивається на тлі аутоімунного тиреоїдиту.
• Токсичний вплив. Простежується причинно-наслідковий зв'язок між лімфосаркомами і попереднім контактом з хімічними канцерогенами (бензолом, інсектицидами, гербіцидами), СФ-випромінюванням, проведенням променевої терапії з приводу онкологічного захворювання. Пряму цитопатичну дію надають цитостатичні препарати, що застосовуються для хіміотерапії.

Патогенез

Патологічний лімфогенез ініціюється тією чи іншою онкогенною подією, що викликає порушення нормального клітинного циклу. У цьому можуть бути задіяні два механізми - активація онкогенів або придушення пухлинних супресорів (антионкогенів). Пухлинний клон при НХЛ у 90% випадків формується з В-лімфоцитів, вкрай рідко - з Т-лімфоцитів, NK- клітин або недифференційованих клітин.

Для різних типів лімфом характерні певні хромосомні транслокації, які призводять до придушення апоптозу, втрати контролю над проліферацією і диференціюванням лімфоцитів на будь-якому етапі. Це супроводжується появою клону бластних клітин у лімфатичних органах. Лімфовузли (периферичні, медіастинальні, мезентеріальні та ін.) збільшуються в розмірах і можуть порушувати функцію прилеглих органів. При інфільтрації кісткового мозку розвивається цитопіння. Розростання та метастазування пухлинної маси супроводжується кахексією.

Класифікація

Лімфосаркоми, що первинно розвиваються в лімфовузлах називаються нодальними, в інших органах (небний і глоточних мигдалинах, слюнних залозах, шлунку, селезінці, кишечнику, головному мозку, легенях, шкірі, щитовидній залозі тощо) - екстранодальними. За структурою пухлинної тканини НХЛ діляться на фолікулярні (нодулярні) і дифузні. За темпами прогресування лімфоми класифікуються на індолентні (з повільним, відносно сприятливим перебігом), агресивні і високо агресивні (з бурхливим розвитком і генералізацією). За відсутності лікування хворі з індолентними лімфомами живуть в середньому 7 - 10 років, з агресивними - від декількох місяців до 1,5-2 років.

Сучасна класифікація налічує понад 30 різних видів лімфосарком. Велика частина пухлин (85%) походить з В-лімфоцитів (В-клітинні лімфоми), решта з Т-лімфоцитів (Т-клітинні лімфоми). Всередині цих груп існують різні підтипи неходжкінських лімфом. Група В-клітинних пухлин включає:

• дифузну В-крупноклітинну лімфому - найпоширеніший гістологічний тип лімфосарком (31%). Характеризується агресивним зростанням, незважаючи на це майже в половині випадків піддається повному виліковуванню.
• фолікулярну лімфому - її частота становить 22% від числа НХЛ. Течія індолентна, однак можлива трансформація в агресивну дифузну лімфому. Прогноз 5-річної виживаності - 60-70%.
• дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому і хронічний лімфоцитарний лейкоз - близькі типи НХЛ, на частку яких припадає 7% від їх числа. Течія повільна, але погано піддається терапії. Прогноз варіабельний: в одних випадках лімфосаркома розвивається протягом 10 років, в інших - на певному етапі перетворюється на швидкозростаючу лімфому.
• лімфому з мантійних клітин - у структурі НХЛ становить 6%. П'ятирічний рубіж виживаності долає лише 20% хворих.
• В-клітинні лімфоми з клітин маргінальної зони - діляться на екстранодальні (можуть розвиватися в шлунку, щитовидній, слюнних, молочних залозах), нодальні (розвиваються в лімфовузлах), селезінкову (з локалізацією в селезінці). Відрізняються повільним локальним зростанням; на ранніх стадіях добре піддаються лікуванню.
• По-клітинальну медіастинальну лімфому - зустрічається рідко (у 2% випадків), однак на відміну від інших типів вражає переважно молодих жінок 30-40 років. У зв'язку зі швидким зростанням викликає компресію органів середостіння; виліковується в 50% випадків.
• макроглобулінемію Вальденстрема (лімфоплазмоцитарну лімфому) - діагностують у 1% хворих із НХЛ. Гіперпродукція IgM характеризує пухлинні клітини, що призводить до підвищення в'язкості крові, судинних тромбозів, розривів капілярів. Може мати як відносно доброякісний (з виживанням до 20 років), так і швидкоплинний розвиток (із загибеллю пацієнта протягом 1-2 років).
• волосатоклітинний лейкоз - дуже рідкісний тип лімфоми, що зустрічається в осіб похилого віку. Пухлина повільна, не завжди потребує лікування.
• лімфому Беркітта - на її частку припадає близько 2% НХЛ. У 90% випадків пухлина вражає молодих чоловіків до 30 років. Зростання лімфоми Беркітта агресивне; інтенсивна хіміотерапія дозволяє домогтися лікування половини хворих.
• лімфому центральної нервової системи - первинне ураження ЦНС може зачіпати головний або спинний мозок. Частіше асоціюється з ВІЛ-інфекцією. П'ятирічна виживаність становить 30%.

Неходжкінські лімфоми Т-клітинного походження представлені:

• Т-лімфобластною лімфомою або лейкозом з клітин-попередників - зустрічається з частотою 2%. Розрізняються між собою кількістю бластних клітин у кістковому мозку: при < 25% пухлинних клітин патологія розцінюється як лімфома, при > 25% - як лейкоз. Діагностується переважно у молодих людей, середній вік хворих - 25 років. Найгірший прогноз має Т-лімфобластний лейкоз, показник лікування при якому не перевищує 20%.
• периферичними Т-клітинними лімфомами, що включають шкірну лімфому (синдром Сезарі, грибоподібний мікоз), ангіоімунобластну лімфому, екстранодальну лімфому з природних кілерів, лімфому з ентеропатією, панникулітоподібну лімфому підшкірної клітковини, крупноклацання Перебіг більшої частини Т-клітинних лімфом швидкий, а результат несприятливий.

Неходжкінські лімфоми

Симптоми

Варіанти клінічних проявів НХЛ сильно варіюються залежно від локалізації первинного вогнища, поширеності пухлинного процесу, гістологічного типу пухлини тощо. Всі прояви лімфосарком укладаються в три синдроми: лімфаденопатії, лихоманки та інтоксикації, екстранодального ураження. У більшості випадків першою ознакою НХЛ служить збільшення периферичних лімфовузлів. Спочатку вони залишаються еластичними і рухливими, пізніше зливаються в великі конгломерати. Одночасно можуть вражатися лімфовузли однієї або багатьох областей. При утворенні свищових ходів необхідно виключити актиномікоз і туберкульоз.

Такі неспецифічні симптоми лімфосарком, як лихоманка без очевидних причин, нічна пітливість, втрата ваги, астенія в більшості випадків вказують на генералізований характер захворювання. Серед екстранодальних уражень домінують неходжкінські лімфоми кільця Пирогова-Вальдейера, ЖКТ, головного мозку, рідше вражаються молочна заліза, кістки, паренхіма легенів та ін. Лімфома носоглотки при ендоскопічному дослідженні має вигляд пухлини блідо-рожевого кольору з бугристими контурами. Часто проростає верхньочелюстну і решітчасту пазуху, орбіту, викликаючи утруднення носового дихання, ринофонію, зниження слуху, екзофтальм.

Первинна лімфосаркома яєчка може мати гладку або бугристу поверхню, еластичну або кам'янисту щільність. У деяких випадках розвивається набряк мошонки, вилучення шкіри над пухлиною, збільшення пахово-підвздошних лімфовузлів. Лімфоми яєчка схильні до ранньої демінації з ураженням другого яєчка, ЦНС та ін.

Лімфома молочної залози при пальпації визначається як чіткий пухлинний вузол або дифузне ущільнення грудей; втягнення соска нехарактерне. При ураженні шлунка клінічна картина нагадує рак шлунка, супроводжуючись болями, нудотою, втратою апетиту, зниженням ваги. Абдомінальні лімфосаркоми можуть проявляти себе частковою або повною кишковою непрохідністю, перитонітом, синдромом мальабсорбції, болями в животі, асцитом. Лімфома шкіри проявляється зудом, вузликами і ущільненням червонувато-багрового кольору. Первинне ураження ЦНС більш характерне для хворих на СНІД - перебіг лімфоми цієї локалізації супроводжуються осередковою або менінгеальною симптоматикою.

Ускладнення

Наявність значної пухлинної маси може викликати здавлення органів з розвитком життєсталих станів. При ураженні медіастинальних лімфовузлів розвивається компресія стравоходу і трахеї, синдром здавлення ВПВ. Збільшені внутрішньобрюшні і забрюшинні лімфатичні вузли можуть викликати явища кишкової непрохідності, лімфостазу в нижній половині тулуба, механічної жовтяниці, компресії сечовика. Проростання стінок шлунка або кишечника небезпечно виникненням кровотечі (у разі аррозії судин) або перитоніту (при виході вмісту в черевну порожнину). Імуносупресія обумовлює схильність пацієнтів інфекційних захворювань, що становлять загрозу для життя. Для лімфом високого ступеня злоякісності характерно раннє лімфогенне і гематогенне метастазування в головний і спинний мозок, печінка, кістки.

Діагностика

Питання діагностики неходжкінських лімфом знаходяться в компетенції онкогематологів. Клінічними критеріями лімфосаркоми служать збільшення однієї або декількох груп лімфовузлів, явища інтоксикації, екстранодальні ураження. Для підтвердження передбачуваного діагнозу необхідно проведення морфологічної верифікації пухлини та інструментальної діагностики:

• Дослідження клітинного субстрату пухлини. Виконуються діагностичні операції: пункційна або ексцизійна біопсія лімфовузлів, лапароскопія, торакоскопія, аспіраційна пункція кісткового мозку з подальшими імуногістохімічними, цитологічними, цитогенетичними та іншими дослідженнями діагностичного матеріалу. Крім діагностики, встановлення структури НХЛ важливе для вибору тактики лікування і визначення прогнозу.
• Методи візуалізації. Збільшення медіастинальних і внутрішньобрюшних лімфовузлів виявляється за допомогою УЗД середини, рентгенографії та КТ грудної клітини, черевної порожнини. В алгоритм обстеження за показаннями входять УЗД лімфатичних вузлів, печінки, селезінки, молочних залоз, щитовидної залози, органів мошонки, гастроскопія. З метою стадування пухлини проводиться МРТ внутрішніх органів; у виявленні метастазів інформативні лімфосцинтиграфія, сцинтиграфія кісток.
• Лабораторна діагностика. Спрямована на оцінку факторів ризику та функції внутрішніх органів при лімфомах різних локалізацій. У групі ризику проводиться визначення ВІЛ-антигену, анти-HCV. Зміна периферичної крові (лімфоцитоз) характерна для лейкемізації. У всіх випадках досліджується біохімічний комплекс, що включає печеноч серйозні ферменти, ЛДГ, сечову кислоту, креатинін та ін показники. Своєрідним онкомаркером НХЛ може служити b2-мікроглобулін.

Диференціювати неходжкінські лімфоми доводиться з лімфогранулематозом, метастатичним раком, лімфаденітами, що виникають при туляремії, бруцеллезі, сифілісі, туберкульозі, токсоплазмозі, інфекційному мононуклеозі, грипі, СКВ та ін. При лімфомах конкретних локалізацій проводяться консультації профільних фахівців: оториноларинголога, гастроентеролога, мамолога тощо.

Сцинтиграфія з галієм-67. Велике накопичення радіоізотопу лімфатичними вузлами середини

Лікування

Варіанти лікування неходжкінських лімфом включають оперативний метод, променеву терапію і хіміотерапію. Вибір методики визначається морфологічним типом, поширеністю, локалізацією пухлини, збереженням і віком хворого. У сучасній онкогематології прийняті протоколи лікування лімфосарком, що базуються на використанні:

• Хіміотерапії. Найбільш часто лікування лімфом починають з курсу поліхіміотерапії. Цей метод може бути самостійним або поєднуватися з променевою терапією. Комбінована хіміолучева терапія дозволяє досягти більш тривалих ремісій. Лікування триває до досягнення повної ремісії, після чого необхідно проведення ще 2-3 консолідуючих курсів. Можливо включення в цикли лікування гормонотерапії.
• Хірургічних втручань. Зазвичай застосовується при ізольованому ураженні будь-якого органу, частіше - ЖКТ. По можливості операції носять радикальний характер - виконуються розширені і комбіновані резекції. У запущених випадках, при загрозі перфорації порожніх органів, кровотечі, непрохідності кишечника можуть виконуватися циторедуктивні втручання. Хірургічне лікування обов'язково доповнюється хіміотерапією.
• Променевої терапії. В якості монотерапії лімфом застосовується тільки при локалізованих формах і низькому ступені злоякісності пухлини. Крім цього, опромінення може бути використано і в якості паліативного методу при неможливості проведення інших варіантів лікування.
• Додаткових схем лікування. З альтернативних методів добре себе зарекомендувала імунохіміотерапія із застосуванням інтерферону, моноклональних антитіл. З метою консолідації ремісії застосовується трансплантація аутологічного або аллогенного кісткового мозку і введення периферичних стовбурових клітин.

Прогноз і профілактика

Прогноз при неходжкінських лімфомах різний, залежить, головним чином, від гістологічного типу пухлини і стадії виявлення. При місцеворозповсюджених формах довгострокова виживаність в середньому становить 50-60%, при генералізованих - всього 10-15%. Несприятливими прогностичними факторами служать вік старше 60 років, III-IV стадії онкопроцесу, залучення кісткового мозку, наявність декількох екстранодальних вогнищ. Разом з тим, сучасні протоколи ПСТ у багатьох випадках дозволяють домогтися довгострокової ремісії. Профілактика лімфом корелює з відомими причинами: рекомендується уникати інфікування цитопатогенними вірусами, токсичних впливів, надмірної інсоляції. За наявності факторів ризику необхідно проходити регулярне обстеження.