Туберозний склероз
Туберозний склероз - генне захворювання, що характеризується ураженням нервової системи у вигляді епілепсії та олігофренії, поліморфними шкірними симптомами, пухлинними і непухлинними процесами в соматичних органах. Діагностичний алгоритм складається з обстеження нервової системи (МРТ, КТ головного мозку, ЕЕГ), офтальмологічного дослідження, обстеження внутрішніх органів (УЗД, МРТ серця, КТ нирок, рентгенографія легенів, ректороманоскопія). Головними напрямками лікування є: протиепілептична терапія, нейропсихологічна корекція, спостереження та своєчасне хірургічне лікування новоутворень.
Загальна інформація
Туберозний склероз (ТЗ) - спадкова нейроектодермальна патологія, що проявляється змінами шкіри, епілептичними приступами, олігофренією (розумовою відсталістю) і виникненням новоутворень різної локалізації. Поряд з нейрофіброматозом, хворобою Гіппеля-Ліндау, синдромом Луї-Бар, хворобою Стерджа-Вебера та ін., МС належить до факоматозів. Захворюваність становить 1 випадок на 30 тис. населення, серед новонароджених - 1 випадок на 6-10 тис. Відомі не тільки сімейні, а й спорадичні випадки. Причому останні становлять до 70%.
Вперше туберозний склероз був описаний Реклінгхаузеном в 1862 р. Француз Бурневілль в 1880 р. детально досліджував морфологічні зміни, що відбуваються в головному мозку при цьому захворюванні, і вперше вжив термін «туберозний склероз». У 1890 р. дерматолог Прінгл зробив опис ангіофібром обличчя у пацієнтів з МС. Тому в літературі з неврології можна зустріти синонімічну назву ТЗ - хворобу Бурневілля-Прінгла.
Туберозний склероз
Причини туберозного склерозу
Захворювання має генетичну природу. Більшість випадків обумовлено виникненням нових мутацій і лише 30% аутосомно-домінантним успадкуванням генних аберацій, наявних у батьків. Виділяють туберозний склероз тип 1, розвиток якого обумовлений мутаціями в гені 34 локуси 9-ї хромосоми, відповідальному за кодування гамартину, і туберозний склероз тип 2, пов'язаний з порушеннями в 13-ій ділянці 16-ї хромосоми, що відповідає за кодування туберіну.
Біохімічні аспекти патогенезу до кінця не вивчені. Відомо тільки, що в нормі гамартин і туберін є факторами придушення пухлинного зростання. Морфологічним субстратом виступають розрослі гліальні елементи церебральної тканини, гістологічно представлені гігантськими клітинами з атипово збільшеними ядрами і великим числом відростків. Гліальні розростання формують субепендимальні вузли, коркові тубери і специфічні острівці в білій речовині. Усі ці утворення мають тенденцію до звіщення. Субепендимальні вузли часто дають початок утворенню гігантоклітинної астроцитоми. У 10% випадків відзначається ураження тканин мозочка. Гліальні розростання спостерігаються також на диску зорового нерва і в периферичних відділах сітківки.
Симптоми туберозного склерозу
Клініка, яку має туберозний склероз, дуже варіабельна. Вона включає ураження центральної нервової системи (ЦНС), дерматологічні та офтальмологічні прояви, новоутворення внутрішніх органів. Дебют припадає на різні вікові періоди, але частіше туберозний склероз маніфестує протягом перших 5-ти років життя. Можливі різні за тяжкістю варіанти перебігу. У легких випадках пацієнти мають ряд факультативних неспецифічних симптомів і часто не проходять діагностику на наявність ТЗ. Туберозний склероз у стертій формі протікає без епіприступів, олігофренії та розладів поведінки.
Поразка ЦНС
Зміни до ЦНС виступають домінуючими проявами МС. Серед них найбільш часто (у 80-90% випадків) зустрічається судомний синдром, з якого зазвичай маніфестує захворювання. Для еписіндрома, що дебютує на першому році життя, характерні інфантильні спазми (синдром Веста), потім трансформуються в синдром Леннокса-Гасто. Можливі атипові абсанси, сомато- і сенсомоторні пароксизми, вторинно-генералізовані приступи. Виникнення у віці до року, висока частота і гетерогенність нападів супроводжуються їх резистентністю до антиконвульсантної (протиепілептичної) терапії. Епілептичні пароксизми є причиною затримки психічного розвитку і порушень поведінки (агресивності, аутизму, СДВГ) у дітей.
У половині випадків туберозний склероз супроводжується вираженою різною мірою олігофренією. Поряд з епілепсією, причиною її розвитку вважається наявність коркових туберів. Вже в молодшому віці у дітей відзначається анормальна поведінка: загальне занепокоєння, примхливість і невдоволення поряд з повільністю, труднощами перемикання уваги. Ступінь цих порушень тим вищий, чим раніше виник туберозний склероз. У більшості пацієнтів також спостерігаються порушення сну. Вони характеризуються нічними пробудженнями, інсомнією, сомнамбулизмом, ранковим ранковим переходом від сну до пильнування.
Дерматологічні симптоми
Зміни з боку шкіри супроводжують туберозний склероз практично в 100% випадків. Вони характеризуються великим поліморфізмом елементів і їх поєднань. Найчастіше (у 90% випадків) спостерігаються плями гіпопігментації, які виникають зазвичай у перші 3 роки життя і надалі збільшують свою кількість. Вони асиметрично розкидані по сідницях, тулубу і на передньо-латеральних поверхнях кінцівок. Можлива депігментація ресниць, брів і волосся. У 14% випадків виявляються ділянки гіперпігментації у вигляді плям, більш характерних для нейрофіброматозу. Як правило, їх налічується не більше 5 штук.
Ангіофіброми особи за різними даними відзначаються у 50-90% пацієнтів і утворюються в основному після 4-річного віку. Це множинні або одиночні щільні вузлики у вигляді зерен проса, червонуватого або жовтуватого кольору. «Шагренева шкіра» має місце в 21-68% випадків. Зазвичай виникає в період від 10 до 20 років. Являє собою асиметричні ділянки жорсткої огрубілої шкіри, що локалізуються на спині і попереку, що мають розмір від 2-3 мм до 10 см. При дерматоскопії видно, що шагреневі ділянки складаються з безлічі фіброзних гамартом.
У 25% випадків туберозний склероз супроводжується утворенням фіброзних бляшок, у 30% випадків - м'яких дерматофібром. До 50% хворих після пубертату мають схильні до прогредієнтного зростання навколоногтеві фіброми. Останні більш часто розташовуються на ступнях. Мають вигляд тьмяних червоних вузликів або папул, що оточують нігтьову платівку.
Офтальмологічні симптоми
Відзначаються рідко, хоча майже у половини хворих на МС виявляється наявність гамартом зорового нерва та/або гамартом сітківки. Гамартоми можуть мати пласку гладку поверхню, що незначно височіє або являють собою вузловате утворення, іноді зустрічаються гамартоми змішаного типу - вузловаті в центрі. Основним проявом гамартом є прогресуюче падіння зору, але часто спостерігається їх субклінічний перебіг. Можливі й інші офтальмологічні розлади: депігментація райдужки, набряк диска зорового нерва, колобома, косоофіброми, ангіофіброми століття, катаракта.
Поразка внутрішніх органів
Новоутворення соматичних органів, що супроводжують туберозний склероз, відрізняються множинністю і частим двостороннім ураженням парних органів, тривало протікають субклінічно. Період їх маніфестації коливається від 5 до 40 років. До найбільш патогномонічних для ТЗ новоутворень належать: рабдоміома серця, кісти легенів, полікістоз нирок, гамартоми печінки, ректальні поліпи. У 4,5% випадків при МС спостерігаються злоякісні пухлини, частіше нирково-клітинний рак.
З боку серцево-судинної системи виявляються пухлини серця. У 30-60% випадків це рабдоміоми. При їхньому внутрішньоутробному розвитку може спостерігатися антенатальна загибель плоду. У половини новонароджених з МС рабдоміоми виявляються випадково при виконанні ЕхоКГ. У маленьких дітей вони проявляються аритмією, синдромом WPW, тахікардією, фібриляцією шлуночків. Інтрамуральне становище рабдоміоми тягне за собою розлад скоротимості; обтурація пухлинною масою серцевих камер призводить до серцевої недостатності. У старших дітей рабдоміоми переважно безсимптомні; можлива блокада ніжки пучка Гіса, псевдоішемічні відхилення на ЕКГ. Найчастіше спостерігається регрес і навіть повне зникнення рабдоміоми до 6-річного віку.
Ураження легенів відзначається у пацієнтів, які мають туберозний склероз, після 30 років. На рентгенограмі визначається характерна для множинних легеневих кіст картина «стільникової легені». Поразка ЖКТ включає пухлини порожнини рота, дефекти зубної емалі, множинні або одиночні гамартоми в печінці, не схильні до малігнізації поліпи прямої кишки. Ураження нирок супроводжують туберозний склероз в 50-85%. Можуть відзначатися ангіоміоліпоми, кісти, гломерулосклероз, нефрокальціноз, інтерстиційний нефрит, гломерулонефрит. Патологія нирок виступає другою після поразки ЦНС причиною летального результату при МС.
Діагностика
Діагностувати туберозний склероз можливо лише спільними зусиллями кількох фахівців (невролога, офтальмолога, дерматолога, кардіолога, нефролога) з проведенням широкого апаратного обстеження пацієнта. Церебральна епілептична активність реєструється за допомогою ЕЕГ і ЕЕГ з пробами. У дітей до року можливе проведення нейросонографії. Найбільшу значимість у діагностиці уражень ЦНС мають КТ і МРТ. КТ головного мозку більш інформативно щодо кальцифікованих туберів і субепендимальних вузлів, а МРТ головного мозку - у виявленні некальцифікованих туберів. З метою своєчасної діагностики астроцитоми дітям, які мають туберозний склероз, рекомендовано проходження МРТ або КТ-дослідження не рідше ніж раз на 2 роки.
Проводиться комплексне обстеження соматичних органів: ЕКГ, УЗД і МРТ серця, УЗД черевної порожнини, УЗД і КТ нирок, урографія, оглядова рентгенографія грудної клітини, ректороманоскопія, колоноскопія. Діагностика офтальмологічних уражень здійснюється шляхом прямої і непрямої офтальмоскопії, що сканує томографії сітківки.
У зв'язку з великою поліморфністю супроводжуючих туберозний склероз проявів, для встановлення діагнозу використовують діагностичні критерії, розроблені в 1998 р. у Швеції. Вони включають первинні, вторинні та третинні ознаки. Туберозний склероз достовірний, коли має місце 1 первинна ознака в поєднанні з 2 вторинними або третинними. Туберозний склероз імовірний за наявності 1 вторинної та 1 третинної або 3 третинних ознак. Остаточну крапку в питанні діагностики туберозного склерозу допомагає поставити генетичний аналіз.
Лікування туберозного склерозу
Основоположним напрямком у лікуванні МС є антиконвульсантна терапія, оскільки ступінь олігофренії і ЗПР безпосередньо корелює з частотою епіприступів, а епілептичний статус може стати причиною смертельного результату. Вибір препарату залежить від виду пароксизмів, при недостатній ефективності монотерапії, призначається комбіноване лікування. При синдромі Веста застосовують вігабатрин і тетракозактид. Препаратами другої черги виступають вальпроати. Якщо туберозний склероз протікає з парціальними епіприступами, то базовою терапією вважається поєднання вальпроатів з карбамазепіном. За відсутності ефекту в цю схему лікування включають ламотриджин. При генералізованих епіприступах і парціальних пароксизмах як монопрепарат і в комбінації з іншими протиепілептичними засобами можуть застосовуватися сучасні антиконвульсанти топірамат і леветирацетам.
Терапія олігофренії проводиться переважно шляхом нейропсихологічної корекції та комплексного психологічного супроводу дитини. Призначення ноотропів та інших стимулюючих нейропрепаратів протипоказано через наявність епісіндрому. При виявленні астроцитоми проводиться динамічне спостереження. Хірургічне видалення внутрішньомозкової пухлини показано тільки при різкому збільшенні її розмірів з підйомом внутрішньочерепного тиску. Операцію проводять нейрохірурги.
Щодо новоутворень соматичних органів застосовується переважно вичікувальна тактика. Хірургічне лікування проводиться за показаннями, в основному у випадках, коли пухлина викликає істотну дисфункцію органу або є загроза її злоякісної течії.